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Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Un bloqueo esperanzador

Los periodistas, frecuentemente, solían preguntarle a D. Severo Ochoa si la cura del cáncer podría ser una realidad cercana. A lo que, con su sensatez habitual, nuestro gran Premio Nobel acostumbraba contestar señalando la imposibilidad de una respuesta hasta tanto no existiesen los conocimientos suficientes derivados de una intensa Investigación molecular sobre los múltiples y complejos factores que intervienen en la carcinogénesis.

¿Ha llegado el momento de la respuesta?. Durante la presente semana los medios de comunicación se han hecho eco de unas investigaciones sobre los efectos bloqueantes respecto al cáncer de dos sustancias que algunos han calificado de milagrosas, la angiostatina y la endostatina.

Lo cierto es que, tras la publicación de un reportaje al respecto en el New York Times Sunday, las empresas farmacéuticas que están financiando estas investigaciones y fabricando esos productos, han sufrido un espectacular incremento en las cotizaciones bursátiles de sus acciones, que llegaron a cuadriplicarse en un día. También puede ser curioso que ello ocurra ahora, si se tiene en cuenta que la publicación principal sobre este tema, realizada por el Dr. Judah Folkman y sus colegas se había realizado hace tiempo, concretamente en el número del 27 de noviembre de 1997 de la revista Nature. Es lícito, pues, que nos preguntemos sobre los verdaderos límites de la noticia que, en todo caso, no debe dar lugar a precipitadas esperanzas inmediatas poco fundamentadas.

ANGIOGÉNESIS. Realmente el análisis antes citado de Severo Ochoa, como casi todos los suyos, era muy certero. Actualmente nuestros conocimientos genéticos - moleculares sobre este problema son muchísimo más profundos y extensos que los de hace tan solo una década. Y más que del cáncer, que es la etapa tumoral final, hemos de referirnos a la carcinogénesis, proceso muy complejo que se realiza en un número indeterminado de etapas, clasificables como de INICIACIÓN (en ellas se producen, entre otros procesos, la activación de protooncogenes hasta oncogenes), de PROMOCIÓN (en la que la lesión inicial se fija mediante la supervivencia y proliferación de las células afectadas, con la participación de agentes promotores), de PROGRESIÓN (con el crecimiento autónomo del tumor) y de METÁSTASIS (con la diseminación y extensión a otros órganos y tejidos). En estas últimas etapas tiene una importancia esencial la ANGIOGÉNESIS, proceso consistente en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos producidos a partir del crecimiento y ramificación de los vasos ya preexistentes.

Por medio de la angiogénesis el tumor maligno crea su propio sistema de suministro de sangre, que transporta hasta las células cancerosas los nutrientes y sustancias precisas que facilitan su crecimiento y proliferación. Por ello, hace tres décadas el Dr. Judah Folkman, de la Harvard Medical School, comenzó a especular sobre la posibilidad de luchar contra la carcinogénesis, bloqueándola, mediante actuaciones que dificultasen la angiogénesis.

BLOQUEADORES. El problema consiste, pues, en encontrar bloqueadores adecuados para la angiogénesis. La carrera en su búsqueda es muy intensa. En ella, actualmente, están implicadas numerosas empresas farmacéuticas biotecnológicas internacionales, entre ellas ENTREMED, GENENTECH, BRITISH BIOTECH, AGORON PHARMACEUTICALS, HYBRIDON, LIGAND, SUGEN, REPLIGEN, IXSYS, MERCK, ROCHE, ABBOTT, GENETICS INSTITUTE, SMITH KLINE BEECHAM y BRISTOL-MYERS-SQUIB CO.

El crecimiento de un tumor es parecido al de un árbol que se va ramificando. Un árbol produce y distribuye a su alrededor sustancias inhibidoras del crecimiento que impiden que otros árboles nazcan y se desarrollen demasiado cerca, compitiendo por los mismos nutrientes. ¿Sucederá igual con los tumores?.

Efectivamente así es y, en estos casos, los inhibidores de crecimiento evitan la demasiada proximidad de las células hijas cancerosas respecto a la célula parental. Además, algunos de los inhibidores ejercen su acción bloqueando la formación de los nuevos vasos sanguíneos, es decir, mediante la paralización de la angiogénesis. Uno de los primeros inhibidores de esta clase descubiertos, hace unos años, fue la trombospondina.

En el laboratorio del Dr. Folkman, sus colaboradores, en los últimos años, han estado investigando metódicamente estos inhibidores, y en colaboración con la empresa EntreMed Inc. descubrieron las sustancias angiostatina y endostatina y redescubrieron la talidomida (tristemente célebre hace unos años por sus efectos mutagénicos durante el embarazo). La talidomida ya se encuentra en la etapa de ensayos clínicos anti-angiogénesis. Respecto a las otras dos sustancias, son proteínas, y forman parte de un sistema bioquímico corporal que regula, en general, el crecimiento de los pequeños y nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo, cuando ocurre una pequeña herida. La angiostatina es una porción de un producto circulante sanguíneo normal, el plasminógeno. Y la endostatina es un pequeño fragmento de un colágeno conocido como colágeno 18, que se encuentra normalmente en el cuerpo, alrededor de los vasos sanguíneos.

RESULTADOS. Las investigaciones se han realizado, hasta ahora, sobre ratones. Se espera que los ensayos sobre humanos puedan comenzar en unos doce meses. En el caso de los ratones, en uno de los primeros experimentos, recibieron cánceres de pulmón trasplantados, tras lo cual se trataron durante 25 con la mezcla de las dos sustancias. Los tumores sufrieron una regresión total y cuando los ratones fueron sacrificados, a los 11 meses, estaban libres de tumores. Otras pruebas posteriores han demostrado la posibilidad de que ello perdure durante la vida entera normal del animal. Mejor aun tras un cierto número de ciclos de tratamiento los tumores ya no crecían después sino que permanecían "dormidos".

Otra gran ventaja del tratamiento es que las drogas atacan a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, no a las propias células cancerosas. Estas mueren al no disponer de nutrientes. Por tanto, el nuevo enfoque no ataca ni destruye directamente a las células cancerosas de los ratones, no cura el cáncer, pero las células cancerosas terminan muriendo. Y otra consecuencia beneficiosa es que no se produce el conocido fenómeno, característico de la quimioterapia contra las células cancerosas, conocido como resistencia a las drogas, asociado a la inestabilidad genética de tales células cancerosas, ya que las células endoteliales, mucho más estables, no desarrollan esa resistencia.

Los datos, pues, son muy positivos, pero son datos sobre ratones. ¿Qué sucederá en los humanos?. Antes de declararlas como drogas milagrosas hay que realizar profundos estudios clínicos, ya que, en el pasado, sustancias eficaces para distintas patologías de ratones han resultado ineficaces en humanos. En cualquier caso, ya está en marcha la producción biotecnológica de cantidades suficientes de estas dos sustancias para ser utilizadas, dentro de unos meses, en ensayos humanos y las compañías ENTREMED y BRISTOL-MYERS-SQUIBB están invirtiendo más de 100 millones de dólares en su desarrollo y en el de la talidomida.