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Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Investigadores de la Universidad de Pennsylvania crean vesículas dotadas de multicapas como las cebollas destinadas a un suministro eficaz de fármacos

El servicio de noticias de la Universidad de Pennsylvania (Penn) distribuyó ayer una amplia noticia (http://www.upenn.edu/pennnews/news/penn-research-develops-onion-vesicles-drug-delivery) respecto a un trabajo de sus investigadores que se publica en los prestigiosos Proceedings of the National Academy of Sciences

Investigadores de la Universidad de Pennsylvania crean vesículas dotadas de multicapas como las cebollas destinadas a un suministro eficaz de fármacos
El servicio de noticias de la Universidad de Pennsylvania (Penn) distribuyó ayer una amplia noticia (http://www.upenn.edu/pennnews/news/penn-research-develops-onion-vesicles-drug-delivery) respecto a un trabajo de sus investigadores que se publica en los prestigiosos Proceedings of the National Academy of Sciences. La traducción automática, corregida, es la siguiente:
 
Uno de los rasgos definitorios de las células son sus membranas. Cada repositorio celular de ADN y de maquinarias productoras de proteínas debe mantenerse estable y seguro de los invasores y toxinas. Los científicos han intentado replicar estas propiedades, pero, a pesar de décadas de investigación, incluso estructuras elementales de membrana, las conocidas como vesículas, aún presentan muchos problemas tras ser creadas en el laboratorio. Son difíciles de conseguir en tamaños 
consistentes y carecen de la estabilidad de sus homólogas biológicas.
 
Ahora, los investigadores de la Universidad de Pensilvania han demostrado que un cierto tipo de dendrímero, una molécula ramificada, parecida a un árbol, ofrece una forma sencilla de crear vesículas con el diámetro y espesor deseados Por otra parte, estas vesículas basadas en dendrímeros se auto ensamblan  en capas concéntricas de membranas, parecidas a las capas de una cebolla.
 
Alterando la concentración de los dendrímeros suspendidos en el interior, los investigadores han demostrado que pueden controlar el número de capas y, por tanto, el diámetro de la vesícula, cuando se inyecta la solución en el agua. Dicha estructura ofrece posibilidades para albergar y liberar los fármacos que almacene durante períodos más prolongados de tiempo, o de ofrecer dosis diferentes en cada capa, o incluso poner un cóctel de medicamentos en diferentes capas para que se liberen secuencialmente.
 
El estudio fue dirigido por el profesor Virgil Percec, del Departamento de Química de la Facultad de Artes y Ciencias de Penn. También contribuyen al estudio otros miembros de su laboratorio, así como profesor Paul Heiney del Departamento de Física y Astronomía e investigadores de las universidades de Delaware y de Temple.
 
Las membranas celulares están constituidas por dos capas de moléculas, cada una de ellas tiene una cabeza que es atraída por agua y una cola que es repelida por él. Estas membranas bicapa se auto ensamblan para que las cabezas hidrofílicas de las moléculas de ambas capas estén en el exterior, hacia el agua que se encuentra en el medio celular (por fuera) y del agua encapsulada dentro de la vesícula.
 
Durante décadas, los científicos han estado tratando de replicar la forma más básica de esta estructura, conocido como una vesícula, en el laboratorio. La eliminación de las proteínas y azúcares adicionales que las células tienen naturalmente en sus membranas deja sólo una burbuja de doble pared que se puede rellenar con drogas u otro contenido útil.
 
“El problema”, según Percec, “es que una vez que se eliminan esas proteínas y otros elementos de una membrana biológica real, el resultado es inestable y no dura mucho tiempo. También es difícil controlar su permeabilidad y su polidispersidad (variaciones en tamaño). Las metodologías para producirlas también son complicadas y caras.”
 
La investigación en este campo por lo tanto se ha centrado en la búsqueda de nuevas sustancias químicas para sustituir las moléculas grasas naturales que normalmente conforman la bicapa lipídica de una vesícula.
 
Un gran avance inicial se produjo en 2010, cuando se empezaron a hacer las vesículas utilizando una clase de moléculas que el grupo de Percec denominó dendrímeros anfifílicos Janus, porque como el Dios Romano Jano, estas moléculas tienen dos caras. Cada cara tiene como ramas arbóreas en lugar de la cabeza y la cola de las moléculas que componen las membranas biológicas se encuentran en la naturaleza. Pero al igual que ellas, estos dendrímeros son anfifílicos, significando que las ramas de una cara son hidrofílicas y las de la otra son hidrófobas.
 
En 2010, Percec y sus colegas desarrollaron el más pequeño dendrímero Janus anfifílico posible. Tras disolver esas moléculas en una solución de alcohol e inyectarlas en el agua, los investigadores encontraron que formaron vesículas estables, de tamaño uniforme.
 
No todas las células se contentan con sólo una única bicapa, sin embargo. Algunos sistemas biológicos, tales como bacterias Gram-negativas y las vainas de mielina que cubren los nervios, tienen múltiples bicapas concéntricas. Tener un modelo de sistema con esa estructura podría proporcionar algunas ideas fundamentales de estos sistemas del mundo real, y la mayor estabilidad de capas adicionales de relleno sería un rasgo útil en aplicaciones clínicas. Sin embargo, seguía siendo elusivos los métodos para producir vesículas con múltiples bicapas.
 
” En el pasado la única manera de lograrlo era a través de un complicado proceso mecánico, que era un callejón sin salida,” según Percec. “Esto no era una opción viable para la producción en masa de las vesículas de varias capas, pero con nuestra biblioteca de denfrímeros Janus anfifílicos, tuvimos la suerte de encontrar algunas moléculas que tienen en si mismas las instrucciones necesarias para uno auto ensamblarse en estas estructuras tan hermosas.”
 
Probando diferentes dendrímeros con diferentes solventes orgánicos, el equipo de investigación encontró que podrían producir estas vesículas con capas como las de la cebolla y controlar el número de capas que contenían. Cambiando la concentración de los dendrímeros en el solvente, pudieron producir vesículas de hasta 20 capas cuando esa solución se introdujo al agua. Y porque las capas se espacian consistentemente, el equipo podría controlar el tamaño total de las vesículas por predicción del número de capas que podrían contener.
 
Para “ver” la estructura multicapa de sus vesículas los investigadores usaron una técnica conocida como microscopía electrónica de transmisión criogénica o CryoTEM. Esta técnica puede tomar fotografías a escala nanométrica de objetos flotando en la solución acuosa. Para mantener estructuralmente las vesículas, el equipo de congeló instantáneamente las muestras, rodeándolas de hielo amorfo que estaba libre de producir daños como los producidos por los cristales de hielo.
 
Con las vesículas caracterizadas, se hacen posibles una legión de aplicaciones clínicas. Una de las más atractivas es encapsular fármacos en estas vesículas. Muchos medicamentos no son solubles en agua, así que necesitan ser empaquetados con algunas otras sustancias químicas para permitir que fluya a través del torrente sanguíneo. La estabilidad adicional de las multi bicapas hace una opción atractiva para estas vesículas-cebolla, y su estructura única abre la puerta a la próxima generación de la Nanomedicina.
 
“Si quieres entregar un solo medicamento en el transcurso de 20 días,” dijo Percy, “se podría pensar en poner una dosis de la droga en cada capa e irla liberando con el tiempo. O se puede poner un medicamento en la primera capa, otro fármaco en el segundo y así sucesivamente. Ser capaz de controlar que el diámetro de las vesículas puede tener también usos clínicos; las células diana solo aceptan las vesículas de cierto tamaño”.
 
Más en:
 
http://www.pnas.org/content/early/2014/06/04/1402858111.abstract