Una frase de Sir Winston Churchill, pronunciada en el transcurso de la 2ª Guerra mundial "esto no es el principio del fin, ni siquiera el fin del principio", podría resumir perfectamente la situación fascinante en la que se encuentra el conocimiento del genoma humano a la luz de los hallazgos que nos está revelando el Proyecto Genoma Humano.

Precisamente, el último número de Investigación y Ciencia, la edición española de Scientific American, se inicia con un artículo de W. Wayt Gibbs en el que bajo el título de "El genoma oculto", equipara el tema del genoma con el de la falta de explicación existente hace una veintena de años respecto a los principales problemas de la Cosmología y a cómo la existencia de unas desconocidas materia y energía negras está obligando a revisar e, incluso a sustituir, las teorías clásicas de la astrofísica y la cosmología.

GENOMA. Hasta ahora la idea "clásica" aceptada era la de que los segmentos de ADN que codifican, portan la información, para la síntesis de proteínas eran los genes planificadores de los procesos vivientes y única fuente de los fenómenos hereditarios. Esos genes se componen de exones, fragmentos codificadores, e intrones, extensos fragmentos no codificadores. Y recordemos que sólo alrededor del 2% de las aproximadas 3.000 millones de pares de bases constitutivas del genoma humano participan en tales genes (¿unos 30.000?) codificantes de proteínas.

En el Cosmos, los últimos datos nos hablan de una distribución basada en un 4% de materia ordinaria, un 23% de materia oscura y un 73% de energía oscura. La similitud con el genoma es evidente. ¿Existe un genoma oculto?. ¿Posee algunas funciones?. ¿Son importantes esas funciones?.

Aunque el terreno en el que se mueven los científicos es aún incierto se puede afirmar que la contestación para esas tres preguntas es rotundamente afirmativa y que las respectivas respuestas poseen un protagonista común, el ARN o ácido ribonucleico, que posee en sus unidades constituyentes, en sus nucleótidos, un azúcar ribosa, con un oxígeno más que el que tiene el azúcar desoxirribosa presente en el ADN.

Como en inglés la sigla para el ARN es RNA, de ahí el juego de palabras de que estamos asistiendo a un verdadero ReNAcimiento en el conocimiento de nuestro genoma en el que se necesitará tiempo, posiblemente décadas, para alcanzar explicaciones mínimamente convincentes sobre las relaciones entre ADN, ARN y señales epigenéticas.

ARN. En Biología molecular "clásica" (un clasicismo de menos de 50 años) se conocían tres grandes clases diferentes de ARN, participantes en la biosíntesis proteica: el ARN mensajero encargado de recibir el mensaje de los genes de ADN y convertirlo en secuencias específicas de proteínas; el ARN transferente con misiones importantes para que cada aminoácido ocupe su lugar; y el ARN ribosómico, que forma parte de los ribosomas, soportes de la biosíntesis.

Se ha hablado de ADN "basura" o ADN "chatarra" para referirse al ADN no codificante proteico, a las largas secuencias de ADN intergénico o al de los intrones. Cada vez se está descubriendo que buena parte de este ADN no codificante de proteínas si es informativo, codificante para diversos tipos de ARN. Si seguimos denominando gen al ADN que codifica para sintetizar una proteína ¿cómo llamar al ADN que codifica a esos ARN?. Aunque el término unidad de transcripción no proteica podría ser el más correcto no existe un consenso científico al respecto. La idea que se va abriendo paso, de datos obtenidos en animales modelos y en humanos, es la de que posiblemente poseemos unos 30.000 genes codificantes de proteínas, pero capaces, mediante mecanismos específicos de regulación, de producir más de 200.000 proteínas diferentes. Aparte de este 2% del genoma, otra porción sería la depositaria de la información para sintetizar ARN ribosómicos y transferentes, pero la mayor parte del genoma podría estar dedicada a informar para nuevas funciones hasta muy poco conocidas: ribozimas; seudogenes, ARN antisentido, microARN o riboconmutadores.

ALTERNATIVAS. Ribozimas son ARN con capacidad catalítica, capaces de catalizar reacciones bioquímicas. Los seudogenes se consideraban como copias defectuosas de genes funcionales, degradados por mutaciones y acumulados y desechados en nuestro genoma a lo largo de la evolución. Se creían afuncionales. La sorpresa ha sido cuando en ratones se ha podido investigar un gen, el makorin 1, y uno de sus seudogenes, el makorin -p1, localizados en cromosomas diferentes, comprobándose en este caso que el seudogen controlaba la expresión del verdadero gen. También se sabe que otros seudogenes originan ARN activos.

Antisentido. Solo una de las dos hebras del ADN, la principal, es activa para codificar un gen. En la hebra complementaria el ADN normalmente no se transcribe en forma de ARN. Pero, a veces, si lo hace. En tal caso el ARN producido posee una secuencia complementaria con el "normal", es un ARN antisentido. Si el ARN normal se une a su ARN antisentido se forma una doble hebra que impide la síntesis proteica a partir del ARN normal, es decir, se bloquea el gen. Se creía que solo bacterias y plantas fabricaban ARN antisentidos, posiblemente para proteger a las células contra los virus. Pero hace unos pocos meses los científicos de la empresa israelita CompuGen descubrieron que el genoma humano también posee esa capacidad y que el número de ARN antisentido, al menos, era de 1600, posiblemente muchos más.

MicroARN. Hace una década se describió una forma de regulación genética que utilizaba pequeñas moléculas de ARN (microARN) para enlazarse a ARN más grandes. Antes indicábamos que los intrones, no codificantes, servían como elementos espaciadores de los exones, codificantes. A partir del ADN correspondiente (intrones+exones) se obtiene un transcrito inicial de ARN que ha de podarse de su contenido intrónico para que se enlace secuencialmente las porciones exónicas. Pero no todos los intrones se degradan totalmente, ya que algunos contienen porciones de microARN que pueden utilizarse para interferir (secuencias complementarias facilitadoras de formar dobles hebras), regular o destruir a ARN procedente de otros genes. Por ello se pueden considerar como verdaderos factores transcripcionales de control y regulación genéticas en procesos relacionados con el desarrollo: proliferación celular, diferenciación neuronal, muerte programada celular, etcétera.

Riboconmutadores. Descubiertos hace pocos años son precisos conmutadores genéticos, producidos a partir de la información de ADN situado en las porciones terminales no codificantes de los genes. En el ARN producido, una parte porta la secuencia codificadora de una proteína pero solo tiene lugar el proceso de síntesis si una determinada molécula o factor ambiental específico activan al riboconmutador. Por ello, los riboconmutadores controlan los estímulos ambientales. Las posibilidades farmacológicas en este campo son fantásticas.

En este ReNAcimiento del ARN los acontecimientos, cada vez más interesantes, se suceden sin cesar. El genoma humano seguirá deparándonos sorpresas enormes en el futuro.