El genoma desconocido
24-03-2007

 El Universo está constituido esencialmente por una materia de naturaleza desconocida, la materia oscura o negra. Un 90-95% de nuestro genoma contiene regiones no codificantes, igualmente de función desconocida. Estas regiones son las que se han denominado despectivamente “ADN basura”, porque sus secuencias no contienen la información para hacer proteínas

Dos de las grandes preguntas de la ciencia actual son comprender el significado y la función de la materia negra del Universo así como de las regiones no codificantes del genoma. El final oficial del Proyecto Genoma Humano, destinado primordialmente a conocer la secuencia del ADN informativo, “traducible” en forma de proteínas, ha sido el pistoletazo de salida de la investigación de cómo la mayoría del ADN, el no informativo, juega un papel regulador esencial sobre la expresión del ADN informativo y, más concretamente, sobre los genes más relacionados con el desarrollo, la evolución y las enfermedades génicas.

GENES  
¿Qué es un gen? Clásicamente, sería una región codificante de ADN que se transcribe generando un ARN mensajero (ARNm) que, a su vez, se traduce como proteína. La secuenciación de genomas ha permitido comprobar que los animales comparten en gran medida el conjunto de regiones codificantes (5-10% del genoma) tanto en número como en función. Esto indica que todos los animales se construyen, más o menos, con el mismo tipo de genes y proteínas.

Todas las célula de un organismo contienen el mismo genoma, pero no todas transcriben los mismos genes. Eso las diferencia en células hepáticas, renales, musculares, cardíacas, etc.  Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario, los genes necesarios para generar el riñón se activan (transcriben) en aquellas regiones donde se van a formar los riñones y no en otros lugares. En ranas, si se fuerza la expresión de estos genes en otros sitios, podemos encontrar riñones en el cerebro. Esto demuestra como es esencial controlar finamente cuándo y dónde se transcribe una región codificante.

El proceso de transcripción está altamente regulado. ¿Cómo?. A través de proteínas, denominadas factores de transcripción, que se unen a regiones de ADN no codificantes (regiones reguladoras) y favorecen la transcripción desde el ADN codificante al correspondiente ARNm. Esas secuencias reguladoras de ADN no codificantes son pequeñas regiones distribuidas en distintos lugares, a diferentes distancias de la región codificante. En función de la complejidad de transcripción de un ARNm, éste tendrá más o menos regiones reguladoras. Por ello, hay que cambiar el concepto de gen y considerar que es no sólo la región codificante sino también el conjunto de regiones reguladoras que controlan cuándo, dónde y cuánto ARNm se transcribe.

El gran problema es que, a diferencia de las regiones codificantes (5-10% del genoma) cuyo código se conoce y por lo tanto podemos “leer” a partir de la secuencia de un genoma, el lenguaje y función de las regiones reguladoras (90-95% del genoma) se desconoce.

DESARROLLO Y EVOLUCIÓN
¿Cómo se explica la gran diversidad de forma que existen en el reino animal? Actualmente, pensamos que el motor esencial que ha operado durante la evolución para generar distintas formas radica en la variación de las regiones reguladoras no codificantes. El símil podría ser: las proteínas son como los materiales (ladrillos, vigas, cables, etc) de una construcción; las regiones reguladoras serían los planos cuyas instrucciones hay que seguir. En función del conjunto de instrucciones los mismos materiales pueden construir un adosado o el museo Guggenheim de Bilbao. Por lo tanto, la evolución ha ido variando el número y tipo de órdenes que operan sobre las mismas regiones codificantes y ha generado la inmensa variedad de formas del reino animal. El desafío científico de este siglo es el de conocer y comprender el lenguaje de estas órdenes.
 
Comenzamos a saber algo. Así, todos los vertebrados tenemos estructuras comunes y, de hecho, durante el desarrollo embrionario existe un estadio, denominado filotípico, en el que todos los embriones de los distintos vertebrados son muy parecidos. Este estadio, cuando se manifiesta el plan corporal de los vertebrados, es el resultado de una regulación similar de los mismos genes. Posteriormente en el desarrollo, la regulación diferencial de los mismos genes, generará las diferencias morfológicas. La comparación de los genomas completos de varios vertebrados ha permitido descubrir que existe una serie de regiones no codificantes conservadas RNCs en todos los vertebrados.. Puesto que la conservación evolutiva implica función, es lógico pensar que parte de estas RNCs contengan elementos reguladores. Ensayos realizados por diversos laboratorios, entre ellos el nuestro, lo han demostrado. Curiosamente, los distintos linajes animales contienen un conjunto diferente de RNCs. Así, las moscas y los gusanos tienen un conjunto independiente de RNCs diferente entre ellos y al de los vertebrados. Una posibilidad es que cada grupo de RNCs contenga el conjunto de instrucciones para construir un plan corporal distinto.

ENFERMEDADES
Las enfermedades génicas son debidas a un mal funcionamiento de un determinado gen durante el desarrollo embrionario o adulto de un individuo. Cuando se estudia una enfermedad génica, en la mayor parte de los casos, se intenta correlacionar dicha enfermedad con una mutación en la región codificante de un gen. Sin embargo, existen múltiples enfermedades hereditarias en las que no se ha establecido dicha correlación. Posiblemente, en tales casos, las enfermedades no son causadas por alteraciones en las regiones codificantes sino en las reguladoras.

Durante el desarrollo embrionario, las proteínas se utilizan multitud de veces en distintos procesos. Por ello, los correspondientes ARNm se transcriben en distintos momentos en distintos lugares. Esto está controlado por diferentes regiones reguladoras. Una mutación que afecte a la generación de la proteína (una mutación en la región codificante) va a suponer una alteración de múltiples procesos. Por el contrario, una mutación en una región reguladora va a afectar solo el proceso en el cual la proteína este implicada en un momento y lugar concreto. Siguiendo con el simil anterior, un edificio no es funcional sin el tendido eléctrico. Sin embargo, si la orden para que se instale un enchufe en el baño no funciona, el edificio será deficiente, pero se podrá utilizar. Puesto que estas regiones son en la inmensa mayoría de los casos desconocidas y aun no sabemos encontrarlas a partir de la secuencia del genoma, es muy difícil determinar si una enfermedad esta causada por alteraciones en regiones reguladoras.

Nuestro laboratorio pretende identificar el conjunto de regiones reguladoras necesarias para generar un vertebrado, conocimiento esencial para entender no solo los procesos de desarrollo y evolución, sino para identificar regiones candidatas a estar mutadas en enfermedades génicas. El análisis de dichas regiones nos permitirá descifrar el lenguaje que opera en la regulación de la expresión génica, y por lo tanto descifrar el 90-95% del genoma que aún no sabemos interpretar.