Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Una interferencia venturosa

Una interferencia venturosa

La acreditada revista on-line PLoS ONE ha publicado esta semana el resultado de una investigación que podría ser de gran importancia futura en el tratamiento de diversas enfermedades genéticas y neurodegenerativas. Es sabido que cada ser humano posee dos copias de cada gen procedentes de cada uno de nuestros progenitores. En las enfermedades dominantes hereditarias basta con que uno de esos genes esté alterado para que se manifieste la enfermedad. Lo que se relata en la revista es el éxito obtenido por un equipo de investigadores portugueses, franceses y suizos al inhibir o bloquear en un organismo vivo (ratas de laboratorio), usando un ácido ribonucleico interferente, la expresión de una de las copias del gen responsable de una de esas enfermedades, precisamente la copia alterada, la mutada, causante de la enfermedad, sin que se afecte la otra copia normal del gen, con lo que éste puede ser suficientemente funcional consiguiéndose que desaparezcan los efectos visibles de la enfermedad en el animal antes enfermo.

FLORES

Las nueve islas del archipiélago de las Azores son de gran belleza por sus espectaculares paisajes, su naturaleza salvaje aún inalterada por el hombre,  los espacios abiertos en todos los tonos de verde y su flora exuberante, con coloridos diversos de hortensias, agapantos y azaleas. Supuestamente descubierta en 1452 por el marinero Diogo de Teive en su viaje de regreso desde Terranova, la Isla de las Flores, con 143 km cuadrados se sitúa en el extremo más oriental de las Azores, estando justificado su nombre por la gran cantidad de flores y plantas que crecen en ella convirtiéndola en una de las más bonitas del Archipiélago. Posee sólo unos 4.000 habitantes y su localización condiciona un clima moderado todo el año, pero con una gran cantidad de lluvia que consigue que sea la más “verde” de todas las islas.  Ese paraíso natural posee un interior deshabitado lleno de valles, arroyos, cascadas, laderas y picos, con varios lagos y manantiales sulfurosos recuerdos de su origen volcánico.

La poca accesibilidad de la isla provocó en el pasado un gran aislamiento y la endogamia de su población. Ello explica la alta prevalencia de algunas enfermedades genéticas, como la ataxia espinocerebelar de tipo 3, o enfermedad de Machado-Joseph (EMJ, en inglés MJD). Ese nombre proviene precisamente de dos familias de ascendencia portuguesa, de las Azores. La mutación genética predominante en Norteamérica pudo originarse en Portugal, en familias de origen judío sefardí y se concentró en Azores en los siglos XV y XVI, alcanzando Norteamérica durante el siglo XIX, a través de los barcos balleneros portugueses. En cualquier caso, la EMJ se ha descrito también en diferentes localizaciones y etnias: Francia, Portugal, Italia y España, en Europa, así como en Japón, Brasil, India, China, Israel o aborígenes de Australia.

La primera descripción la realizó K. Nakado, en 1972, en Nueva Inglaterra, en unos descendientes de William Machado, un inmigrante de la isla azoreña de San Miguel. Poco después, en 1976, se identificaron en California casos en otra familia descendiente de Anton Joseph, de la isla de Flores. Es en la isla de Flores donde se da la mayor prevalencia mundial de la enfermedad con un afectado por cada 140 habitantes, prevalencia que se reduce a 1 por 4000 en los inmigrantes de origen portugués de Nueva Inglaterra.

EMJ
La EMJ es una enfermedad neurológica rara del grupo de las degeneraciones espinocerebelares, y se manifiesta clínicamente por ataxia crónica (carencia de la coordinación de movimientos musculares) que se inicia con modificaciones del equilibrio y se asocia a distonía muscular (cualquier alteración del tono muscular) y dismetría (trastorno que impide medir adecuadamente las distancias asociadas a actos musculares), alteración del control muscular, que se manifiesta sobre todo en las manos, alteraciones motoras; exoftalmos (protrusión anormal del globo del ojo), visión doble, limitación de los movimientos oculares y mirada fija.

Según avanza la enfermedad aparecen otros síntomas neurológicos: espasticidad, rigidez, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo), atrofia  muscular y lentitud de movimientos. Los síntomas, que pueden ser diversos, suelen aparecer alrededor de los 35 años. Generalmente los déficits neurológicos progresan de forma irreversible hasta conducir a la muerte en unos quince años, sin presentarse deterioro de la función intelectual. No existe tratamiento curativo específico para la enfermedad que se hereda como un rasgo genético autosómico dominante habiéndose localizado la mutación responsable de la enfermedad en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3-q31), concretamente por la repetición anormal de un grupo de tres nucleótidos (los bloques o “letras” del ADN) lo que provoca la acumulación de una proteína alterada, la ataxina-3, incapaz de funcionar normalmente y que forma depósitos insolubles en el cerebro y provoca la degeneración lenta de algunas estructuras del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal) que afecta a todo el sistema motor. 

En las familias con EMJ suele darse, además, el fenómeno de anticipación, consistente en el inicio progresivamente más precoz y más grave de los síntomas en las generaciones siguientes. Por ello, hasta ahora la prevención se efectuaba con la identificación de los genotipos de las personas de riesgo para proporcionar un consejo genético y familiar con el objetivo de reducir la incidencia de la enfermedad.

INTERFERENCIA

El trabajo hoy comentado, publicado esta semana, se basa en bloquear el ARN mensajero complementario al ADN mutado del gen MJD1 con una porción de otro ARN que sea también complementario al ARN que queremos bloquear. Esa porción de ARN, producido específicamente en el laboratorio, recibe el nombre de ARN interferente o ARNi y la novedad es que su diseño permite bloquear específicamente al ARN mensajero procedente del gen mutado, pero no afecta al ARN mensajero del gen normal procedente del otro progenitor. 

Los investigadores han realizado diversas pruebas satisfactorias sobre células renales embrionarias humanas afectadas consiguiendo disminuir más del 70% la concentración de la forma anormal de la proteína ataxina-3. Posteriormente desarrollaron un modelo animal de ratas con EMJ, que desarrollaban la enfermedad tras ser inyectadas en el cerebro con un virus conteniendo el gen humano MJD1 mutado. El tratamiento de estas ratas durante tres semanas con el ARN interferente redujo el depósito de proteínas anormales en el cerebro en un 50% y el daño neuronal en un 70%. Hasta ahora no se han producido efectos colaterales indeseables y los objetivos próximos de los investigadores son: 1.Producir y utilizar animales transgénicos que al nacer contengan ya el gen defectuoso, sin necesidad de introducírselo. Ello les asemejará muchísimo al modelo humano; 2. En caso de éxito comenzar los ensayos clínicos humanos; 3. Extender esta aproximación interferente a otras enfermedades neurodegenerativas con patrones de comportamiento similares al de la EMJ como son el Alzheimer y el Parkinson.
Conclusión: este campo de investigación será fuente de importantes novedades en el futuro.

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