Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Milstein y los hibridomas

Los inmunólogos españoles han finalizado la celebración de su XXIV Congreso de un modo relevante, con la participación de dos grandes Premios Nobel de Medicina y Fisiología: el francés Jean Dausset y el argentino-británico César Milstein. Este último pronunció la lección inaugural del Congreso sobre la diversidad de las inmunoglobulinas.

Las aportaciones científicas de ambos galardonados son excepcionales. Dausset, descubrió en humanos el sistema de los antígenos de histocompatibildad, sistema HLA, esencial en las tecnologías de los trasplantes de órganos. César Milstein, obtuvo los hibridomas, células híbridas productoras de anticuerpos monoclonales. Ambos, con sus logros, han marcado hitos señeros en la historia de la Medicina del siglo XX. Hoy nos referiremos a la persona y obra de César Milstein.

BIOGRAFÍA. César Milstein nació en Bahía Blanca, Argentina. Sus padres, de modesta economía hubieron de realizar grandes sacrificios para que sus tres hijos alcanzasen estudios universitarios. Se licenció en Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Buenos Aires, en 1952. Su interés científico se despertó en su época escolar, con la lectura de los trabajos de van Leeuwenhoek y de Pasteur. Por ello, fue lógico que se interesase por la química de los seres vivos, por la bioquímica.

Tras su licenciatura contrajo matrimonio y al año siguiente comenzó la tesis doctoral dirigida por el profesor Stoppani, catedrático de Bioquímica de la Facultad de Medicina de Buenos Aires, estudiando la cinética de la enzima aldehído deshidrogenasa. La tesis fue realizada sin ningún apoyo económico por lo que el matrimonio hubo de dedicar parte de su tiempo a los análisis clínicos para proporcionarse el sustento. Al finalizar el doctorado, en 1957, consiguió una beca del British Council, ampliando estudios, entre 1958 y 1961 en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Cambridge, donde también obtuvo otro doctorado. De vuelta a Buenos Aires, durante los dos años siguientes dirigió la División de Biología Molecular del Instituto Nacional de Microbiología.

REINO UNIDO. Sin duda, el ambiente de los años 60 en Argentina no era buen caldo de cultivo para una Investigación serena ni para el propio Milstein quien, durante su época de estudiante, ya había mostrado su espíritu luchador. Cuando se generalizó la persecución política de los intelectuales liberales y científicos y ello alcanzó al director de su propio Instituto, Milstein se trasladó inmediatamente y nuevamente a Cambridge, adoptando la nacionalidad británica, sin perder la argentina. Allí se reunió con Frederick Sanger con quien había colaborado en su anterior etapa británica. Sanger había recibido el Premio Nobel de Química en 1958, por su determinación de la estructura de la hormona insulina y acababa de ser nombrado director de la División de Química de Proteínas del nuevo Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council. Por cierto, en 1980, obtuvo un segundo Premio Nobel de Química por sus métodos de estudios químicos y biológicos de las moléculas de ADN.

Desde su llegada a Cambridge Milstein ha trabajado allí. En 1975, Milstein y Köhler, quien estaba en Cambridge con una beca posdoctoral, realizaron su trascendental descubrimiento de la obtención de anticuerpos monoclonales. Sin duda este descubrimiento será considerado como uno de los avances biomédicos más importantes del siglo XX.

HIBRIDOMAS. Era conocido que, tras la activación por un antígeno, una célula B sanguínea circulante (un linfocito B) puede multiplicarse, formando un clon de células plasmáticas, en el que cada una de las células clonales produce el mismo anticuerpo o inmunoglobulina o anticuerpo monoclonal.

Desde el punto de vista científico y médico era muy importante poder disponer de estos anticuerpos en grandes cantidades, pero los linfocitos son incapaces de ser cultivados in vitro. Por otra parte existía una condición en la que podía existir una gran cantidad de una inmunoglobulina simple en el suero sanguíneo. Ello ocurría al desarrollarse un mieloma múltiple (un cáncer de los linfocitos), una tumoración de una célula B simple, que prolifera formando un clon de células secretoras de inmunoglobulinas. Los mielomas, frecuentes en diversos animales de laboratorio, pueden cultivarse y multiplicarse indefinidamente, en contraste con las líneas celulares normales. Sin embargo, esos cultivos frecuentemente pierden la capacidad de producir inmunoglobulinas.

En esta situación Milstein y Köhler lograron fusionar linfocitos B de corta vida y altamente específicos, productores de anticuerpos, procedentes del bazo de un ratón inmunizado, con células cultivadas de mieloma, capaces de crecer indefinidamente, pero que habían perdido su capacidad de producir inmunoglobulina. La célula híbrida resultante, un hibridoma, simultáneamente poseía la capacidad productora de anticuerpos, propia de las células B, y la capacidad de multiplicarse indefinidamente, característica de las células del mieloma, pudiendo proporcionar así, mediante las selecciones previas oportunas, cantidades potencialmente ilimitadas de cualquier anticuerpo deseado. Esta verdadera revolución tecnológica en las ciencias biomédicas.

César Milstein recibía, en 1984, el Premio Nobel de Medicina y Cirugía, junto con Nies K. Jerne y J.F. Köhler. El primero por " las teorías relativas a la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmune", y Köhler y Milstein por el desarrollo y obtención de los hibridomas productores de los anticuerpos monoclonales. Antes y después de la concesión del Nobel la valía de César Milstein ha sido reconocida a través de un sinnúmero de distinciones y premios de las más prestigiosas Instituciones del mundo. La Fundación Nobel indicaba en la correspondiente presentación del galardón que la obtención de los anticuerpos monoclonales constituía el avance metodológico más importante realizado en el campo de la biomedicina en los años 70, permitiendo abrir nuevas posibilidades tanto en el campo de la Investigación biomédica básica como en la aplicada, entre ellas ejemplos como los siguientes:

· Estudios detallados de la distribución de las diferentes funciones en diversos lugares de las moléculas de antígenos. Ello permite localizar relaciones de los elementos constituyentes de agentes infecciosos o en productos celulares como enzimas y hormonas, o en superficies celulares, etcétera.

· La consecución de un alto grado de purificación de sustancias, como en el caso del interferón, aprovechando la capacidad única de un determinado anticuerpo para enlazarse a un cierto antígeno.
· La caracterización diagnóstica de enfermedades, como las causadas por agentes infecciosos, identificando las adecuadas estructuras especiales celulares. O la distinción entre diferentes formas de tumores que, incluso, permiten seguir su desarrollo. También, la posibilidad de distinguir entre diferentes clases de células, como las blancas sanguíneas, lo que es importante en la caracterización de ciertas condiciones de inmunodeficiencias como la asociada al SIDA.

· Otra posibilidad diferente es la de la inmunización pasiva contra determinadas enfermedades, inyectando anticuerpos, en lugar de antígenos, o la aplicación, conocida con el nombre de bala mágica, uniendo el anticuerpo monoclonal adecuado a un fármaco tóxico o isótopo radiactivo, para que el anticuerpo reconozca y actúe solo contra determinadas células, por ejemplo tumorales, que posean el antígeno hacia el anticuerpo correspondiente.

· La generalización de la tecnología de los anticuerpos monoclonales ha permitido en los últimos muchísimas aplicaciones, así como abrigar fundadas esperanzas en otras, sobre todo las dirigidas contra ciertas células cancerosas o contra las células inmunitarias que rechazan el trasplante.