Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

El Nobel herético

En 1982, Stanley B. Prusiner, un bioquímico de LA UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA, en San Francisco, EE.UU., defendió la existencia de unas misteriosas proteínas, "priones", como causa de ciertas enfermedades neurológicas infecciosas. Muchos consideraron que esa hipótesis era científicamente herética. Hace unos pocos días se anunciaba que el profesor Prusiner sería el Premio Nobel de Medicina de este año.

Como razón principal para ese otorgamiento el Comité Nobel del Instituto Karolinska aduce que lo hace por "su descubrimiento pionero de un completamente nuevo género de agentes causantes de enfermedades y la explicación de los principios en los que se basa su modo de acción". Con este reconocimiento los priones se unen a la lista de otros agentes infecciosos ya conocidos: bacterias, hongos, virus y parásitos. Pero con una particularidad radical diferencial. Los priones no contienen ningún material genético, ni ADN, ni ARN, solo son proteínas.

En algunas colaboraciones anteriores, de años atrás, nos hemos ocupado de estas entidades, con anterioridad a que se hiciesen tristemente famosas en los medios informativos por su relación con la llamada enfermedad de las vacas locas o con la humana de Creutzfelf-Jakob. Por ello, ahora, nos limitaremos a indicar cómo ha evolucionado el tema en estos últimos años y a resaltar cuáles son los posibles mecanismos comunes de las enfermedades infecciosas o hereditarias producidas por los priones.

ENFERMEDADES. La palabra prión es un acrónimo de los términos protein e infectious. Las proteínas priónicas celulares (PrPc) son, en principio, unas proteínas normales, necesarias fisiológicamente. Pero, en situaciones patológicas, derivan en la acumulación de una forma anormal de tales proteínas, la abreviada como PrPsc, o proteína priónica del scrapie. Ello se evidencia, en humanos, en ciertas encefalopatías espongiformes transmisibles o en amiloidosis cerebrales infecciosas como el kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el síndrome de Gerstmann-Straussler-Schinker (SGSS) o el insomnio familiar fatal. En animales, se presentan en entidades patológicas como el frecuente scrapie o prurito lumbar de ovejas y cabras, la enfermedad crónica desgastante de mulas y venados o la tristemente célebre encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas).

Estas enfermedades muestran, en ocasiones, patrones de transmisión intraespecies e interespecies compatibles con un carácter infeccioso, mientras que, en otros casos, están implicados factores genéticos. Por otra parte, se sospecha que los priones también pueden tener algún tipo de intervención en otras afecciones neurodegenerativas más comunes, como pueden ser las de Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica.

LA HEREJÍA. Los priones son proteínas y tan solo proteínas. Atraviesan los filtros más finos en los que, incluso, la mayor parte de los virus quedarían atrapados; sobreviven, sin daños, a temperaturas muy superiores a los 100 ºC, que matan a bacterias y virus; y no se afectan por nucleasas, es decir, las enzimas rompedoras de los ácidos nucleicos, ADN o ARN, básicos en nuestros mecanismos hereditarios. Hasta el descubrimiento de los priones todos los agentes infecciosos conocidos contenían ácidos nucleicos, que codifican la propia estructura del agente infeccioso así como su replicación. Por todos es aceptado que la esencia de la vida erradica en la capacidad de multiplicarse, de replicarse, y esta propiedad se consideraba indeleblemente ligada con los ácidos nucleicos. Por ello, citando al catedrático de Microbiología profesor Gacto, "la estrategia multiplicativa de los priones es revolucionaria". Es evidente que una proteína no es un ser vivo, pero el comportamiento de los priones les hace parecer así.

En suma, los priones constituyen una versión molecular del célebre mito literario del Dr. Jekyll y Mr. Hyde, varias veces mostrado cinematográficamente de forma magistral. El prión normal, PrPc, sería bueno, con una función fisiológica benefactora, mientras que esa misma entidad, cambiando su apariencia, con una manifestación diferente, la proteína PrPsc, actuaría como el peligroso criminal Mr. Hyde, entre otras razones porque la proteína patológica no hace saltar a la respuesta inmunológica, que permanece engañada, creyendo que la proteína patológica PrPsc se trata de la proteína PrPc normal.

PRIONES. ¿Cuáles son las funciones de estos Dr. Jekyll y Mr. Hyde moleculares?. ¿Qué pócima es la que transforma al Dr. Jekyll en Mr. Hyde?. Aún no se conocen todas las respuestas a estas preguntas. Usualmente, los priones normales, PrPc, se encuentran en la superficie de las células del sistema nervioso y de otros tejidos. Son sensibles a las proteasas (enzimas hidrolíticas de las proteínas) y poseen una vida corta, por lo que continuamente han de resintetizarse. El gen correspondiente responsable de su síntesis ya se ha podido aislar y clonar, pero el verdadero papel fisiológico de los priones se desconoce, aunque se sospecha que está relacionado con los mecanismos de señalización o de adhesión celulares. En cuanto a la forma anormal e infecciosa de la proteína, la PrPsc, tiene propiedades muy distintas, es muy estable y resistente, se acumula en el interior celular, es capaz de agregarse y parece presentarse en varias formas que, posiblemente, son causantes de diferentes cambios neuropatológicos.

Respecto al mecanismo de replicación o infección de los priones alterados, queda mucho por aclarar, aunque se sabe que el proceso comienza cuando una proteína PrPsc anormal se une a una PrPc normal, dando lugar a un heterodímero que, rápidamente se convierte en un homodímero, conteniendo ya las dos PrPsc anormales. En el ciclo siguiente este dímero capta dos priones normales conduciendo al final a un tetrámero con las cuatro proteínas modificadas. Al continuar el proceso amplificado en cadena, se va produciendo un polimerización sucesiva, que termina dañando a las neuronas.

Sin duda este nuevo tipo de enfermedades infecciosas constituye un importante y sorprendente reto científico y la aportación del nuevo Premio Nobel, el profesor Prusiner, tal como indica el Comité Nobel, ayudará " a comprender las enfermedades relacionadas con la demencia, por ejemplo la de Alzheimer, así como a establecer las bases para el desarrollo de fármacos y nuevas estrategias de tratamiento".