Hace pocas fechas una noticia nos decía que científicos de una universidad americana habían creado unos ratones transgénicos, lo cual es un hecho bastante normal hoy día en los centros de investigación. El gen extraño que habían introducido era de procedencia humana y el resultado fue el aumentar muy notablemente la vida, la longevidad, de los animales. Es decir, funcionaba como un gen incrementador de la longevidad. Ahondando en la noticia se podía saber que se trataba del gen ucp1. ¿Qué codifica el gen ucp1?

Los genes ucp codifican la síntesis de las proteínas UCP (UnCoupler Proteins) o proteínas desacoplantes, unas proteínas conocidas desde hace no mucho tiempo, que se han relacionado con situaciones muy diversas como obesidad, diabetes, alteraciones cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, malignización, muerte celular, envejecimiento, etc. Por tanto, actualmente constituye un buen tema de investigación en las grandes empresas farmacéuticas el control de su expresión mediante fármacos buscando la posibilidad de comercializar nuevos y eficaces medicamentos antiobesidad, antidiabéticos o antienvejecimiento. Por esta razón, tiene interés el que hagamos una revisión, con sus luces y sombras, sobre esta superfamilia de proteínas desacoplantes UCPs.

BASE. Para ello, primeramente, vamos a repasar unos primeros y elementales principios biológicos sobre el aprovechamiento de la energía en los seres humanos. En el hombre, que no se puede evadir de los principios generales de la Termodinámica, como el de que la energía no se crea ni se destruye, tan sólo se transforma. Por ello se ha de cumplir que energía entrante = energía saliente ± energía como biomasa. Nuestra fuente de energía, la energía entrante, son los nutrientes: hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos de las proteínas, mientras que la energía saliente la podemos descomponer, a su vez, en dos componentes: a) calor; y b) energía química que, simplificando, sería tanto como decir ATP (adenosíntrifosfato), una molécula que funciona como una verdadera moneda energética, ya que la energía química del ATP se usa (generalmente mediante una hidrólisis) para convertirse en energía mecánica (actividad física), energía eléctrica (sistema nervioso), energía química (síntesis de nuestras propias moléculas), transportes de todo tipo, energía osmótica, etc.

El principal mecanismo de producción de ATP tiene lugar en nuestras mitocondrias, que son unas organelas celulares, y ello ocurre cuando unas moléculas de coenzimas o grupos prostéticos reducidos, procedentes del proceso del catabolismo de los nutrientes, son oxidadas con oxígeno molecular (que se convierte en agua), dando lugar a la producción de ATP. El oxígeno se reduce por los electrones procedentes de las coenzimas reducidas, mediante un flujo de electrones, que tiene lugar con la participación de diversos intermedios situados en la membrana interna mitocondrial: la cadena respiratoria. El ATP se produce por un proceso denominado fosforilación oxidativa.

Cada molécula de oxígeno que consumimos en la cadena respiratoria proporciona una determinada energía, parte usada para la síntesis de ATP, parte como calor. En general una cifra normal sería la de que por cada átomo de oxígeno se puedan producir 2,25 moléculas de ATP. Pero la cantidad exacta va a depender del grado de acoplamiento entre los dos procesos citados, de modo que si aumenta el desacoplamiento en lugar de 2,25 ATP la cifra puede rebajarse a un valor menor, lo que en la práctica significa que se liberará un mayor porcentaje de energía en forma de calor. Es decir, que dependiendo del grado de acoplamiento una misma cantidad de nutriente puede proporcionar una mayor o menor cantidad de energía útil.

UCP. Hay veces en las que el desacoplamiento no solo no sería perjudicial sino beneficioso y necesario, si lo que se necesita es más calor. Tal fenómeno ocurre en los animales recién nacidos, incluso los humanos, en los animales que hibernan, o en los mamíferos más adaptados al frío. Incluso una planta como el dragón fétido (Symplocarpus foetidus) utiliza este mecanismo para calentar sus apéndices florales a fin de emitir moléculas olorosas que atraigan a los insectos que ayudan a fertilizar sus flores. En términos prácticos energéticos humanos, en el caso de tres seres humanos de características físicas muy idénticas pero con grados de acoplamiento diferentes entre la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, ante la misma ingesta de alimento para los tres, podría suceder, dependiendo de su grado de desacoplamiento ascendente, que el primero ganara peso, el segundo mantuviese el equilibrio de su biomasa, mientras que el tercero podría perder peso.

Por otra parte, los mamíferos poseemos dos tipos de tejido adiposo: blanco y pardo. La función del primero, con pocas mitocondrias, es la de almacenar energía en forma de grasas. La del segundo, con un gran número de mitocondrias, es la de generar calor. De ahí el gran interés suscitado en el año 1978 cuando se describió por vez primera la existencia de una proteína desacoplante, la UCP1, en las mitocondrias de las células grasas del tejido adiposo pardo. Así se explicaba perfectamente su mayor capacidad de convertir la energía química en calor. Además, quedaba abierta la puerta para aproximarse con un nuevo enfoque a los tratamientos antiobesidad, mediante el estímulo de los procesos de desacoplamiento entre cadena respiratoria y fosforilación oxidativa. Pronto se comprobó, asimismo que, aunque la mayoría de los genes codificantes de las proteínas UCP se hallaban en mamíferos, también estaban presentes en peces, pájaros, plantas y, posiblemente, en hongos y protozoos, demostrando que era general el uso del fenómeno de desacoplamiento para generar calor en ciertas situaciones fisiológicas.

Todo parecía claro. Según ello, las proteínas UCP no deberían expresarse en células diferentes a las del tejido adiposo pardo. Y en estas otras células no debería haber desacoplamiento debido a lo que científicamente se denomina escape protónico mitocondrial (un flujo de protones a través de la membrana interna de las mitocondrias que no se asocia a la producción de ATP). Ambas presunciones demostraron ser falsas.

UCPs. En efecto, el gen para la proteína desacoplante UCP1 resultó que, aparte del tejido adiposo pardo también se expresaba en el músculo liso intestinal de ratones pero lo más sorprendente está siendo el descubrimiento de la existencia de nuevos y diferentes miembros de la superfamilia de las proteínas desacoplantes. Todas se parecen, en mayor o menor grado, en su secuencia de aminoácidos, sugiriendo la existencia de un gen ancestral común del que evolutivamente proceden todos los demás. Por ahora, conocemos, aparte de la UCP-1: la UCP2, presente en un gran número de tejidos; la UCP3, en varios tejidos; la UCP4, sólo presente en tejido cerebral; y la UCP5, presente en cerebro y otros tejidos.

¿Cuál es el papel fisiológico de estas proteínas?. Aun quedan muchas sombras por aclarar. El fenómeno ya mencionado de escape protónico mitocondrial puede suponer hasta un 25% del gasto energético global en las células hepáticas, un 52% en las células del músculo esquelético y una media corporal global del 15-20% del metabolismo basal. ¿Cómo participan en este fenómeno las UCPs?.

La función más evidente para las UCPs es la termogénica de UCP1 en el tejido adiposo pardo, mediante un mecanismo molecular todavía no aclarado en sus más íntimos detalles. Sin embargo, el efecto desacoplador de las otras UCP es discutibleo. El hecho de que el gen de UCP2 esté situado en el cromosoma 11 humano, cerca de una región ligada a la obesidad y la diabetes, ha hecho pensar en otras posibilidades, pero la que parece más clara, tanto para UCP2 como para UCP3 es que contribuyen a disminuir la cantidad de los peligrosos radicales libres oxigenados procedentes del metabolismo de las grasas, retrasando el envejecimiento ocasionado por esos radicales. Respecto a UCP4 y UCP5 existen pocas hipótesis claras. En resumen, las UCPs son unas proteínas de gran interés fisiológico y patológico, sobre las que nos quedan muchas cosas por aprender.