En su ya habitual cita otoñal el Real Instituto Médico-Quirúrgico Carolina de Suecia acaba de proclamar Premios Nobel de Medicina y Fisiología a los científicos americanos doctores Alfred Gilman y Martin Rodbell, por sus investigaciones sobre proteínas G y la comunicación celular.

Como viene siendo también usuall desde hace muchos años en los Premios Nobel , se ha premiado una labor investigadora esencialmente bioquímica, molecular. ¿Pero, qué son las proteínas G y cuál es el papel que desempeñan?. Con anterioridad a cualquier contestación debemos resaltar que, en los seres pluricelulares con tejidos y órganos diferenciados, es imprescindible que existan mecanismos y vías de comunicación entre sus células, por muy alejadas que estén entre sí. Con ello se permite no solo la transferencia de sustancias o metabolitos, sino también, y muy esencialmente, el envío y recepción de información. Ello permite obtener las respuestas biológicas precisas con respecto a fenómenos tan importantes como el desarrollo, la diferenciación, la morfogénesis, la secreción, el movimiento, la mitogénesis, la homeostasis, etcétera. Precisamente es en los procesos de transmisión relacionados con estos fenómenos donde las proteínas G alcanzan su mayor protagonismo, a fin de que tengan lugar adecuadamente. Si falla el sistema informativo se producen errores a menudo irreparables, entre ellos diversas manifestaciones patológicas, incluyendo la malignización y aparición de cánceres.

MENSAJEROS. Podemos partir del supuesto de la existencia de una señal inicial original, por ejemplo una hormona, neurotransmisor, antígeno o citoquina, producida por unas células determinadas. Se trata, pues, de un mensaje o información que debe ser reconocido con exactitud por células situadas en otras ubicaciones. Tras ese reconocimiento específico se produce una transducción del mensaje que se convierte en una señal o nuevo mensaje intracelular, segundo mensajero, que a su vez, frecuentemente, provoca la modulación de unas enzimas especiales conocidas como proteínas quinasas, que catalizan la fosforilación, o introducción de un grupo fosfato, sobre unidades aminoacídicas de una proteína o enzima. El proceso inverso o desfosforilación se cataliza con otra enzima, una proteína fosfatasa. La particularidad principal de todo ello es que el estado de fosforilación o desfosforilación de la proteína es el responsable de que tenga lugar o no la expresión de su potencial actividad biológica. Actualmente conocemos una verdadera familia numerosa de proteínas quinasas distintas, con características particulares según sea la señal o nuevo mensaje intracelular. Es decir, según sea el segundo mensajero al que antes nos referíamos, cuya naturaleza molecular a su vez depende de cual es el sistema de reconocimiento operativo por parte de la célula diana hacia el mensaje o información inicial procedente de las otras células.

PROTEÍNAS QUINASAS. Así, existen las PK-A o proteínas quinasas dependientes de AMP-cíclico (segundo mensajero); las PK-G, de GMP-cíclico; las PK-CaM, de calcio-calmodulina; las PK-C, de diacil glicerol, etcétera. Por tanto, y esto es lo importante, dependiendo de las características de la señal informativa inicial y del mecanismo de su reconocimiento específico mediante receptores, se desencadena un proceso activador intracelular en cascada. Su final conduce a la intensificación o detenimiento de las actividades de una u otras de esas proteínas quinasas, esenciales para que tengan lugar importantes hechos biológicos.

¿Dónde encuadramos entonces a las proteínas G?. Exactamente como parte imprescindible de la transducción y ampliación de la señal primitiva intracelular hasta la forma de mensaje intracelular. Efectivamente, las proteínas G están situadas en las membranas celulares y de suborgánulos celulares, con la siguiente secuencia global de acontecimientos: en primer lugar, la señal química procedente de otra célula alcanza la superficie de la célula diana o célula blanco y allí es reconocida por un receptor específico de la membrana. Como consecuencia del acoplamiento del receptor con la señal tiene lugar un cambio conformacional. Éste se traduce en una modificación estructural del sistema de proteínas G situados en su proximidad, lo que provoca variaciones en el control que las proteínas G ejercen sobre los sistemas de producción de los segundos mensajeros intracelulares. Este segundo mensajero, en un caso, será la molécula del AMP cíclico, en otro la del GMP- cíclico, o bien la liberación de calcio y su unión con calmodulina, o la del diacilglicerol u otros mediadores todavía pocos conocidos, mediadores que, como antes hemos indicado controlan las respectivas actividades proteínas quinasas.

PROTEÍNAS G. Las proteínas G están integradas por tres clases de subunidades: alfa (con 39-46 kilodalton de peso molecular), beta (37 kD) y gamma (8 kD). Precisamente el nombre de proteína G se debe a que se ligan o unen a nucleótidos GTP o GDP a través de la subunidad alfa, de modo que la forma inactiva alfa-GDP se asocia fuertemente a las otras dos subunidades beta-gamma, mientras que la forma alfa-GTP, activa, es la que actúa de reguladora y controladora de los sistemas biológicos a que antes nos referíamos productores de los segundos mensajeros, es decir, AMP-cíclico, GMP-cíclico, diacilglicerol, etcétera. En la actualidad y basados tan solo en las estructuras de las subunidades alfa, se han identificado ya más de una veintena de proteínas G distintas, aunque también se conocen diversas subunidades beta y gamma, con características físicas y biológicas propias. En todo caso, esa veintena de proteínas G, atendiendo al tipo de subunidad alfa, se integran en subfamilias como la G estimulante, la G inhibitoria y otras dos más.

En el ámbito molecular cada vez se profundiza más sobre el papel biológico de las proteínas G, lo que ayuda a comprender los múltiples fenómenos en los que intervienen, entre los que posiblemente los más conocidos son los mecanismos de la acción hormonal. Por citar algún ejemplo diferente, se puede indicar que la toxina colérica ejerce su drástica acción porque se une fuertemente a una proteína G estimulante, lo que provoca una producción continua de AMP-cíclico. Su concentración se hace 100 veces superior a la normal induciendo a las células epiteliales intestinales a excretar enormes cantidades de fluido digestivo (vómitos y diarreas). La toxina pertúsica, por el contrario, es peligrosa por la razón opuesta, al acoplarse permanentemente a una subunidad alfa de proteína G inhibitoria. También desde hace años se sabe que algunas enfermedades endocrinas están relacionadas con fallos relacionados con las proteínas G. Así la acromegalia es conocida desde muy antiguo; por ejemplo, los rasgos característicos alargados de las efigies de Akhenaton, el faraón egipcio, sugieren con claridad que sufrió de acromegalia, con una superproducción de hormona de crecimiento. Actualmente se han identificado ciertos genes mutados, responsables de la enfermedad, que codifican precisamente a proteínas G. Lo mismo ha sucedido en algunos casos de pseudohipoparatiroidismo familiar, en los que falla la acción de la hormona paratiroides, o en otros casos de osteodistrofia hereditaria de Albright, donde se alteran las acciones de varias hormonas.

La ubicuidad de las proteínas G es muy grande. Modulan no solo las informaciones suministradas por hormonas o neurotransmisores, sino por otros estímulos, como el luminoso o el oloroso. Son fundamentales en la actividad de los conos y bastones en el proceso de la visión o en el reconocimiento de los diferentes tipos de olores, es decir, que las proteínas G son intermedios obligados en las transmisiones y traducciones de las señales biológicas de todo tipo. Resulta muy importante conocer con exactitud cómo funcionan, entre otras razones porque algunas patologías que hoy nos preocupan, como el cáncer, tienen sus causas ligadas a fallos en estos sistemas reguladores de la información.