Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Las señales de tráfico

Vishwanath Lingappa, su discípulo, siempre recordará la noche en la que junto a su maestro, el profesor Günter Blobel, hubo de asistir a una cierta fiesta social. Al salir, preocupado por los experimentos que tenía en marcha, vestido de smoking, el Dr. Blobel volvió a su laboratorio de la Rockefeller University de Nueva York para completar, durante la madrugada, su trabajo.

El Dr. Günter Blobel, nacido en 1936, es alemán y se licenció en Medicina en la Universidad de Tübingen, desde donde marchó a Estados Unidos para realizar su tesis doctoral e iniciar su carrera investigadora. Hace unos días acaba de ser recompensada esa labor investigadora con la concesión del Premio Nóbel de Medicina de 1999.

TRÁFICO. Un ser humano adulto puede poseer unos cien billones de células. Cada célula, a su vez, puede contener unos mil millones de moléculas de proteínas, que suelen poseer importantes funciones: constituyentes de la arquitectura celular, funciones transportadoras, catalizadoras, de reconocimiento, inmunológicas, etcétera. Una célula contiene diferentes compartimentos u orgánulos que suelen estar rodeados de membranas formadas por asociaciones de lípidos y proteínas. Cada uno de estos orgánulos necesita de sus proteínas específicas para poder llevar a cabo eficazmente sus tareas. Por ejemplo, el núcleo contiene el material genético y gobierna todas las funciones celulares y las mitocondrias son los motores celulares que producen la energía necesaria para la célula. Cuando una célula se divide, se fabrican grandes cantidades de proteínas y se han de formar nuevos orgánulos celulares. Pues bien, uno de estos orgánulos, el retículo endoplásmico, junto a los ribosomas, es el lugar donde se sintetizan casi prácticamente todas las proteínas celulares. Entonces, ¿cómo pueden atravesar las proteínas las firmes barreras de impermeabilidad que constituyen las diferentes membranas?. Y, aun más complejo, ¿cómo las proteínas recién sintetizadas logran dirigirse específicamente a sus diferentes y correctas localizaciones, tanto en el interior como en el exterior de la célula donde son producidas?.

Este gran problema de tráfico proteínico intra y extra celular era un completo misterio hasta hace unas pocas décadas. Hoy sabemos que muchas patologías se originan por errores cometidos en alguno de los pasos que se dan en ese tráfico. Por ejemplo, la enfermedad hereditaria hiperoxaluria primaria, que ocasiona cálculos renales desde edades tempranas. O algunas formas de hipercolesterolemia familiar. En la fibrosis cística, una de las enfermedades hereditarias más frecuentes, el problema también radica en que ciertas proteínas no alcanzan su destino adecuado.

HIPÓTESIS. A principios de los 70 el Dr. Blobel, que había sido discípulo posdoctoral aventajado de George Palade, otro Premio Nóbel de Medicina, elaboró una hipótesis muy brillante (Hipótesis de la Señal): Las proteínas recién sintetizadas contarían con una especie de código postal, una señal intrínseca o señal topogénica, que sería esencial para que la proteína supiese llegar al correspondiente orgánulo. Durante algún tiempo su atención se centró en la Investigación de cómo una proteína destinada a ser exportada de la célula se dirigía a un sistema intracelular membranoso, el retículo endoplásmico. En 1975 ya estaba en condiciones de exponer que, efectivamente existían unas señales topogénicas reguladoras del tráfico, consistentes en un péptido (una secuencia de aminoácidos en un determinado orden) situado en un extremo de la proteína considerada (aunque otras veces lo está en el interior), formando parte integral de la misma. Por tanto, la señal topogénica también está controlada genéticamente, al igual que lo está toda la proteína. Asimismo, comprobó que las proteínas atravesaban las membranas a través de canales determinados y que existían en los orgánulos o membranas receptores específicos reconocedores de esas señales topogénicas.

Desde ese momento Blobel y sus colaboradores han ido caracterizando los detalles moleculares de este complejo proceso, demostrando que la hipótesis era correcta y universal, funcionando para los diversos orgánulos, tanto en levaduras y plantas como en células animales. Es la naturaleza específica de la señal topogénica (su secuencia de aminoácidos) la que determina el destino proteínico, haciendo que una proteína atraviese una determinada membrana de un orgánulo, se integre en otra membrana, o sea, exportada extracelularmente.

CONSECUENCIAS. El genoma humano estará mapeado en poco tiempo y una de las consecuencias de ello será el conocimiento de la naturaleza de las diversas señales topogénicas o "códigos postales", lo que nos ayudará al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Ciertas proteínas, usadas como medicamentos, ya se producen biotecnológicamente, usando bacterias como fábricas: insulina, eritropoyetina, interferón o la hormona del crecimiento. Pero otras muchas proteínas humanas, para ser funcionales, necesitan ser sintetizadas en células más complejas como las de levadura. Para conseguirlo será necesario modificar los genes que codifican a tales proteínas añadiéndoles las secuencias codificadoras de las adecuadas señales de transporte, con lo que las células productoras operarán eficazmente como factorías de proteínas, que una vez sintetizadas, se exportarán al medio exterior. Por otra parte, el conocimiento de las señales topogénicas permitirá construir fármacos y medicamentos dotados de los adecuados "códigos postales" que aseguren que llegarán al orgánulo adecuado para corregir o luchar contra un defecto específico.

El trabajo del Dr. Blobel y sus colaboradores ha sido decisivo para la consecución de una de las mayores revoluciones científicas de los últimos años: la conversión de la Biología Celular en Biología Celular Molecular, lo que, junto al desarrollo de la Genética Molecular, va a permitir una serie de aplicaciones futuras de un gran impacto dentro de la Medicina. También vale la pena destacar que el Dr. Blobel piensa donar una parte de su premio de $ 960.000 para reconstruir la catedral Frauenkirche de Dresden, su ciudad natal, catedral que fue destruida durante uno de los bombardeos del final de la 2ª Guerra Mundial, en 1945.