Todos los seres vivos consisten de células que se multiplican a través de procesos de división celular. Y no podemos olvidar que un ser humano posee aproximadamente unos 100 billones de células, originadas todas a partir de la multiplicación mitótica inicial de una primera célula, la del óvulo, precursora de las posteriores agrupaciones celulares especializadas que constituyen los órganos o tejidos.

Por tanto, en el proceso de desarrollo concurren dos procesos celulares estrechamente relacionados: la proliferación y la diferenciación. Normalmente existe una relación inversa entre ambos procesos de modo que a una mayor (menor) diferenciación le corresponde una menor (mayor) proliferación. Células muy diferenciadas como las nerviosas se dividen muy poco o nada, mientras que el huevo recién fecundado crece rápidamente por divisiones celulares mitóticas.

CICLO CELULAR. Pero, aparte de las etapas de desarrollo, en los adultos siempre existen una gran cantidad de células en división que proporcionan nuevo material celular para reemplazar a las células que continuamente van muriendo. Antes de que una célula se divida primero ha de crecer en tamaño, duplicar sus cromosomas y separarlos para su distribución exacta entre las dos células hijas. Una operación de división celular se coordina a lo largo de lo que se conoce como ciclo celular. Defectos en el control del ciclo celular pueden originar alteraciones cromosómicas como las que se presentan en las células cancerosas.

Por tanto, los ciclos celulares están íntimamente relacionados con fenómenos biológicos tan esenciales e importantes como son la proliferación, la diferenciación, el desarrollo y la carcinogénesis. De ahí la importancia del conocimiento de sus mecanismos de operación.

En un proceso completo de división celular se distinguen varias fases. En la primera fase (G1), la célula crece. Cuando alcanza un tamaño adecuado, entonces existen dos posibilidades. Quedar en una fase de reposo Go o bien iniciar de la fase (S) de síntesis o duplicación de su material genético, su ADN, dando lugar a la duplicación de sus cromosomas. La fase siguiente (G2) consiste en la preparación de la célula para su división. Ello ocurre en la fase final que completa el ciclo, la mitosis (M), en la que tiene lugar la separación de los cromosomas y la división celular. Por tanto, al completarse el ciclo celular, la célula inicial se ha transformado en dos células iguales idénticas a la original. La duración del ciclo varía con el tipo de célula, pero la mayoría de las de mamíferos necesitan entre 10 y 30 horas para completarlo.

RESPUESTAS. La aplicación de los conocimientos y técnicas de las modernas Genética Molecular y Biología Molecular está permitiendo que se comiencen a conocer respuestas a preguntas tales como: ¿Qué es lo que hace que una célula de un organismo adulto permanezca quiescente o comience una intensa división?. ¿Cómo se regulan los procesos de proliferación?. ¿Cómo una proliferación incontrolada degenera en un cáncer?. ¿Cómo y por qué se diferencian y especializan los órganos y tejidos?. ¿Se podrían controlar o modificar todos estos procesos con fines terapéuticos?.

Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse, los anunciados ganadores de los Premios Nobel de Medicina y Fisiología del año 2001 son la cabeza visible del amplio número de investigadores que estos últimos años han ido obteniendo esclarecedoras respuestas a algunas de esas importantes preguntas.

Una primera respuesta es que el del ciclo celular es un mecanismo fundamental, muy conservado a lo largo de la evolución, de modo que opera del mismo modo en prácticamente todos los organismos eucariotas, incluyendo a los seres humanos. Y una segunda respuesta general es la de que las células de los organismos superiores tienen la capacidad de dividirse o de permanecer quiescentes en respuesta a señales o factores exteriores a ellas. El estado de cada célula resulta de un balance entre estímulos mitogénicos, estimuladores de la división, y de estímulos citostáticos, que tienden a inhibirla. El conjunto de todos los estímulos se procesan e integran durante la fase G1 al confluir sobre una proteína Rb (abreviatura de retinoblastoma) y determinan el que la célula pase a la situación de reposo Go o el que continúe hacia la siguiente fase S de la división celular.

En los últimos años se han descubierto la existencia y mecanismos de acción de un verdadero enjambre de moléculas que afectan a los procesos de proliferación y diferenciación celulares: diversos factores de crecimiento, quinasas dependientes de ciclinas (CDK), ciclinas, proteínas reguladoras fosforilables (como la Rb), factores de transcripción, proteínas inhibidoras de ciclinas (p15, p16, p17, p18, p19, p27), cascada de las MAPK quinasas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, etcétera.

NOBELES. Los Premios Nobel de Medicina y Fisiología del año 2001 han contribuido de modo muy importante en el conocimiento, en el ámbito molecular, de los controles del ciclo celular, un proceso de importancia central para la Biología y la Medicina.

Leland H. Hartwell, del Fred Hutchinson Cancer Research Center, de Seattle, USA, a finales de los 60, abordó el estudio de los ciclos celulares con métodos genéticos, trabajando con células de levadura Sacharomyces cerevisiae. En pocos años logró descubrir e identificar más de 100 genes CDC (genes relacionados con Ciclos de División Celular) que se relacionaban con el ciclo. Uno de esos genes, el CDC28, o gen de inicio, controla la primera etapa en la fase G1. Las investigaciones de Hartwell también aclararon ciertos mecanismos de defensa del ciclo celular contra la irradiación o contra la alteración del orden correcto entre las diferentes fases del ciclo.

Timothy Hunt, de 58 años de edad, es el científico inglés que descubrió las primeras moléculas de ciclinas, a comienzos de los 80. Se denominaron así porque su concentración varía periódicamente a lo largo del ciclo celular, ya que se forman y degradan durante el mismo. Existen varios tipos de ciclinas (A, D, E, etcétera) y cada una de las fases del ciclo se corresponde con la presencia en la célula de una dotación característica de tales ciclinas.

Paul M. Nurse es uno de los dos científicos ingleses Premios Nobel que trabajan en el Imperial Cancer Research Fund de Londres. Su aproximación también fue genética, usando otro tipo de levaduras, las Sacharomyces pombe. Descubrió los genes CDC, posteriormente rebautizados como CDK (Cyclin Dependant Kinase). Las CDK son enzimas quinasas dependientes de ciclinas que fosforilan a proteínas reguladoras específicas de un modo diferencial en los momentos precisos. Para ello, previamente una determinada molécula de ciclina se enlaza y activa a CDK que le corresponde.

Acudiendo a una comparación automovilística, el primer gen descubierto por Hartwell haría el papel del motor de arranque. Las CDK, o quinasas dependientes de ciclinas, serían los motores de combustión. Y las ciclinas jugarían el papel de la caja de cambio, que hace que, aun con el motor en marcha, el vehículo permanezca en punto muerto o alcance una velocidad más o menos alta.

Pero, siguiendo con la comparación automovilística: aun nos quedan por descubrir cada una de las miles y miles de pequeñas piezas, algunas esenciales, constitutivas del sistema de automoción del automóvil.