Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

p53: la vida o la muerte

"La única justificación válida para que cualquier amante de las biociencias no esté al tanto de lo que es la apoptosis sería la de que en los últimos cuatro años hubiese estado disfrutando de una larga e ininterrumpida luna de miel".

Más o menos, de esta guisa irónica, pero descriptiva, comentaba recientemente un célebre investigador inglés del IMPERIAL CANCER RESEARCH INSTITUTE las últimas novedades en este fascinante campo. El término apoptosis indica que algunas células, de un modo natural, ordenado y programado, determinan su propia muerte, según la información proveniente de sus propios genes, activados, o no, por agentes externos. La apoptosis está implicada, de un modo activo, en la lucha biológica contra las células cancerosas y contra las víricas. Su inadecuada activación es determinante en el desarrollo de muchas de las más temibles patologías de la Humanidad: ataques cardíacos, Alzheimer, SIDA, envejecimiento, etcétera. En el proceso de la apoptosis intervienen muchos factores, todavía poco aclarados muchos de ellos. Uno, especialmente interesante, es el gen p53, gen que codifica a una proteína, encuadrada entre las denominadas supresoras de tumores, es decir, que es capaz de inducir a la apoptosis celular, en las situaciones en que ello sea biológicamente favorable.

EL GEN p53. Parecen existir unas 200 copias de este gen en el genoma humano, localizadas en el cromosoma 17. Codifican la síntesis de una proteína, de peso molecular aproximado 53.000, de ahí su nombre. Esta proteína es capaz de unirse a lugares específicos del ADN del genoma, regulando la expresión de otros genes (ente ellos el p21), que controlan ciertas funciones celulares esenciales. Esta es la razón de la conexión del gen p53 con procesos como la carcinogénesis química, la vírica, la genética del cáncer, el ciclo celular, la activación de la apoptosis, etc.

La alteración y ausencia de funcionalidad del gen p53 es uno de los defectos presentes más usuales en los cánceres humanos, ocurriendo en más del 50 % de los mismos, incluyendo los más frecuentes de mama, pulmón, colon y esófago. Por ello, al gen p53 se le clasifica como un gen supresor de tumores, puesto que, cuando no se altera, induce la apoptosis y destrucción de las células cancerosas, pero, al mutar, el gen deja de ejercer el efecto protector, por lo que esas células, cuyo ADN suele estar dañado, en lugar de destruirse por apoptosis, se dividen sin control, mutan rápidamente sus genes y al final se malignizan. Es interesante saber que, hasta la fecha, se han podido clasificar más de 500 mutaciones diferentes del gen p53, y es evidente que un mayor conocimiento sobre este gen ayudará al desarrollo de más eficaces medidas terapéuticas. Por ello, vamos a comentar algunas investigaciones recientes, muy prometedoras al respecto:

p53 Y TABACO. Se sabía previamente que, epidemiológicamente, los cancerígenos del humo del tabaco estaban implicados en el cáncer del pulmón y en otros cánceres. Concretamente, por cada cigarrillo consumido se producen entre 20 y 40 nanogramos de benzopireno, un hidrocarburo aromático policíclico muy cancerígeno. En un artículo publicado en el último número de la revista SCIENCE, el Dr. Denissenko y colaboradores han indicado que un derivado metabólico de esa sustancia, en su forma química de epóxido, se enlaza al genoma humano, concretamente, en ciertos lugares específicos del gen p53, provocando las inmediatas modificaciones o mutaciones del gen, con lo que se impide la participación del mismo en la lucha contra el proceso de malignización celular. Esta Investigación posee la virtud de constituir la primera prueba directa demostrativa de la relación entre un cancerígeno del humo del tabaco y la provocación de mutaciones concretas, responsables de la aparición de cánceres humanos. En EE.UU, una vez que se ha demostrado la relación causa-efecto, cabe esperar que las grandes compañías tabaqueras se hayan echado a temblar, ante la perspectiva de posibles acciones legales de responsabilidad, ejercidas por fumadores que hayan contraído cánceres.

VIRUS ANTICÁNCERES Y p53. Frank McCormick es un notable investigador de la empresa ONYX PHARMACEUTICALS, de Richmond, California, especializado en un tipo de virus, los adenovirus, presentes en desórdenes respiratorios humanos comunes, de garganta, resfriado común, etcétera. Uno de esos adenovirus humanos, el E1B posee un gen que codifica para una proteína que se une e inactiva al gen p53 de las células infectadas. El Dr. McCormick y colaboradores acaban de hacer un gran descubrimiento: han sido capaces de desarrollar una variante del virus que carece de ese gen, comprobando que estos virus mutantes no pueden reproducirse en las células normales (que poseen el gen p53), por lo que no las afectan, pero si invaden a las células tumorales, carentes del gen p53. Como consecuencia de ello, el virus provoca la destrucción y muerte de esas células cancerosas, sin dañar a las células sanas. Por tanto, se trata, nada más y nada menos, que de la obtención de un virus anticáncer, potencialmente combativo contra los tumores que se caracterizan por la eliminación o mutación del gen p53. Estos tumores, además de superar el 50% del total, suelen ser refractarios a la radiación y a la quimioterapia. Son tantas las expectativas abiertas tras esta Investigación de laboratorio, que la empresa ONYX ya ha conseguido el inmediato permiso oficial de la FDA para realizar unos ensayos clínicos preliminares sobre algunos pacientes humanos que no hayan respondido a las terapias convencionales.

OXÍGENO, TUMORES Y P53. La falta de oxígeno usualmente induce la muerte de las células ubicadas en el centro de los tumores. Pero, hace unos meses, se descubrió que en esa zona central, la falta de oxígeno también era un factor provocador de mutaciones en el gen p53, lo que hacía que las células afectadas se volviesen más resistentes a la hipoxia, o falta de oxígeno, favoreciéndose su multiplicación y expansión. Sin duda, también estos resultados van a servir para comprender mejor el fenómeno de la evolución tumoral y las relaciones de la vascularización y de oxigenación con las mutaciones en los genes supresores de tumores.

En cualquier caso quedan por descubrir infinidad de hechos y circunstancias relacionados con este fascinante gen, el p53, que en buena parte es determinante de la vida o muerte celular de las células tumorales. Sin duda, conforme los científicos sean capaces de desentrañar los mecanismos íntimos de su actuación, se favorecerá el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos que intenten ser más eficaces en la lucha contra un buen número de patologías cancerosas.