Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

El asesino benefactor

Fue descubierto en 1979, pero su identificación como asesino hubo de esperar 10 años. Sus características le hicieron acreedor de la consideración del más importante del año 1993. Aunque, en buena parte, siguen sin conocerse sus procedimientos detallados de actuación, hace unos días quedó descubierta una de sus armas favoritas. El protagonista es un benefactor gen asesino, el gen p53, del que ya nos hemos ocupado en ocasiones anteriores.

Los seres humanos poseemos en nuestro genoma, distribuidos entre nuestros cromosomas, un número todavía impreciso de genes: entre 50.000 y 100.000. De cada tipo de gen contamos usualmente dos copias, una con las características de las del padre y otra con las de la madre. Por ello, en una situación y célula determinadas podemos tener dos copias del gen normales, o bien una normal y otra anormal e, incluso las dos anormales. Usualmente un gen codifica, es decir, contiene la información adecuada, para la síntesis de una proteína o enzima, por lo que una alteración del gen hace que esa proteína no se sintetice o se sintetice incorrectamente, dando lugar a una proteína que posee sus funciones fisiológicas alteradas.

GENES Y CANCER. En las células, su crecimiento, su diferenciación (no es lo mismo una hepática que otra cardíaca, por ejemplo), multiplicación y proliferación son fenómenos muy complejos, solo parcialmente conocidos, en los que participan numerosas proteínas y, por ende, sus correspondientes genes. Disfunciones en ese delicado equilibrio conducen a diversas alteraciones, entre ellas la aparición de células cancerosas, caracterizadas por su multiplicación incontrolada y su diseminación. El desarrollo de células tumorales, a partir de células normales, precisa que varios genes, secuencialmente, adquieran o posean mutaciones. Dos clases principales de genes son los que, al sufrir modificaciones respecto a su estado normal, afectan a la proliferación tumoral: los oncogenes, que promueven la división celular, y los genes supresores tumorales, que inhiben o detienen la división celular. Como el cáncer es una enfermedad en la que se da una intensa e incontrolada división celular, no es de extrañar que vaya acompañado de la alteración de diversos genes pertenecientes a esas categorías. Ello puede ocurrir a través de activaciones modificadoras de los oncogenes, de los que se han descubierto ya más de 50 y que, cuando aun están sin modificar, poseen un papel fisiológico importante en la división celular normal.

Pero, también pueden haber mutaciones inhibidoras en los genes supresores de tumores (de los que se conocen más de una docena). Cada día, en muchas de nuestras células, el ADN, o material genético, resulta dañado (efecto de luz ultravioleta, tabaco, carcinógenos, mutaciones espontáneas, etcétera), pero ello no conlleva su inevitable malignización. En primer lugar, porque poseemos mecanismos moleculares reparadores de los daños al ADN. Pero, incluso fallando esos varios mecanismos existentes, o, siendo incapaces de realizar tal reparación, no todo está perdido. Las células afectadas y anormales, pueden suicidarse, y, con ello, desaparecer el peligro. A este fenómeno se le denomina, científicamente, apoptosis. Está regulado por genes, entre otros, por algunos de los genes supresores de tumores. Estos genes son, pues, una especie de agentes de policía celular que se encargan de reconocer a las células con daños irreparables en su ADN, y, por ello, con susceptibilidad a la malignización. Tras el reconocimiento, hacen desencadenar unos mecanismos bioquímicos, que conducen a la aniquilación de la propia célula, a su suicidio. De ahí, el claro papel protector de los genes supresores de tumores ante el cáncer, por lo que sus mutaciones son grandes focos de peligro ya que facilitan los procesos de malignización celular, al no tener lugar la apoptosis de las células cancerosas.

P53. Este gen fue descubierto en 1979 por un grupo investigador angloamericano liderado por el Dr. Arnold Levine. Hasta 1989 se creyó que era un oncogén, en lugar de su verdadera función de gen supresor de tumores, debido a que lo que se había identificado, al principio, era una de sus formas mutadas, que favorecía, en lugar de evitarla, la malignización celular. Las mutaciones le hacen perder su función protectora, lo que permite que se acumulen otras mutaciones en otros genes. Se han encontrado mutaciones del gen p53 en más del 55% de todos los cánceres humanos estudiados, incluyendo cánceres de colon, pulmón, pulmón, vejiga, cerebro e hígado. Los modelos animales desarrollados con una copia normal del gen p53 y con otra mutada muestran, asimismo, una propensión a desarrollar cáncer semejante a la de los humanos afectados de síndromes familiares cancerosos hereditarios.

¿Cuáles son las armas con las que realmente actúa el gen p53?. Parecen diversas y comenzaron a vislumbrarse en 1993, cuando investigadores de la UNIVERSIDAD DE PENNSYLVANIA y de HOUSTON descubrieron que el gen p53 normal, pero no el mutado, hacía activarse a otro gen, denominado p21, que codifica a una proteína de peso molecular 21 kilodalton. Esta proteína p21, en cultivos celulares de laboratorio, es capaz de impedir el crecimiento de células cancerosas de cerebro, pulmón y colon. Esta última proteína estaba relacionada con el control de los ciclos celulares, aunque sus mecanismos detallados de actuación aun no se han aclarado totalmente.

En el pasado número de la revista NATURE GENETICS se incluye una importante Investigación del equipo del oncólogo molecular Dr. Wafik El-Deiry, que proporciona una nueva luz respecto a las armas del p53. Cuando los investigadores dañaron el ADN de diversas células, con la potente droga doxorubicina, observaron que el gen p53 originaba la activación de hasta 6 genes diferentes, uno de ellos con gran intensidad. La proteína codificada por este último gen la han denominado matadora/dr5 (killer/dr5), y está ausente en los casos en que el gen p53 está mutado, es decir, que su síntesis se realiza por activación de su gen, como consecuencia directa, a su vez, de la actuación del gen p53 normal. A su vez, la proteína matadora/dr5 hace que se desencadene una cascada de unas enzimas proteolíticas, proteasas, cuya actuación provoca que las células cancerosas se destruyan, se suiciden. Por tanto, lo que se acaba de descubrir es el arma principal con la que actúa el gen p53 usualmente, protegiéndonos, tras discriminar (por mecanismos aun poco estudiados) a las células cancerosas de las normales. Este hallazgo permitirá nuevas y más profundas investigaciones al respecto, con la intención final de encontrar las adecuadas aplicaciones terapéuticas.