Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

La triple hélice

La humanidad peligra. Extraños avistamientos, masivas muertes repentinas y una rara mutación del ADN de las víctimas. La alerta comenzó en mitad del Océano Atlántico, cuando la Armada de los Estados Unidos descubrió que en un barco carguero, tras ocurrir un extraño fenómeno, se había producido una mutación del ADN de sus tripulantes y su muerte. Un grupo de expertos, el “Equipo Rojo”, recibe la misión de descubrir las causas.
Este era el argumento de una serie televisiva americana que, en España, se denominó Operación Threshold emitida por Tele 5 en el verano del año 2006. Tras unos pocos episodios los científicos descubren que una extraña señal acústica emitida por un artefacto alienígeno es la que ocasiona una mutación mortal en el ADN en quien la escucha pasando de ser una doble hélice a una triple hélice. La triple hélice, en nuestra vida normal, es sólo un concepto usado por los economistas para describir las interacciones entre universidad, gobierno y empresas para la promoción de innovación tecnológica.
HÉLICES
Antes de seguir recordemos de un modo simple que todos los seres vivos estamos basados en los ácidos nucleicos y las proteínas. Existen dos grandes familias de ácidos nucleicos, los Ácidos DesoxirriboNucleicos (ADN) y los Ácidos RiboNucleicos (ARN). Según el dogma central de la Biología Molecular, sin introducirnos en otras consideraciones, el ADN (los genes) guarda la información, la herencia, que se va transcribiendo parcialmente en forma de ARNs, que sirven de molde para construir las diversas proteínas y enzimas que controlan todo el metabolismo y vida celular. Cuando existe complementariedad en la composición secuencial de las respectivas ramas, dos ramas de ADN, dos de ARN o, una de ADN y otra de ARN, tienden a formar asociaciones helicoidales de dos ramas semejantes a una cuerda formada por dos hebras enrolladas entre sí.

¿Sería posible que nuestro material genético pueda, de alguna forma, organizarse en forma de triple hélice, en lugar del clásico esquema de la doble hélice de los premios Nobel Watson y Crick cuyo modelo sirvió, en 1953, como punto de partida del inicio de las modernas Biología y Genética moleculares?. ¿Y que ello sirviese no para aniquilar a la humanidad sino para luchar contra alguno de sus grandes males?. Más aún, si existiera esa alternativa, una triple hélice, ¿podría ello ser útil para la creación de nuevas formas de vida, de materia capaz de autoorganizarse, metabolizarse, crecer, reproducirse y evolucionar?. Mejor todavía, esas hipotéticas triples hélices ¿podrían ayudarnos a entender mejor cómo se inició la vida sobre la Tierra?. Y en términos de utilidad práctica, ¿ayudaría ello al diseño y obtención de medicamentos específicos que actuasen sobre genes determinados y, por ello, fuesen útiles para la lucha contra las enfermedades?.

Algunos científicos responden afirmativamente a esas preguntas, entre ellos el grupo dirigido por Peter E. Nielsen, investigador del Panum Institute, de la Universidad de Copenhague, en Dinamarca, quien desde hace más de 15 años viene investigando sobre esta posibilidad con recientes avances muy significativos. En una ceremonia que tuvo lugar hace unos pocos años en el Instituto Curie, recibió el Premio Jeanne Loubaresse-Instituto Curie, dotado con 60.000 euros, por su obtención de las moléculas conocidas como PNA (del inglés Polyamide Nucleic Acids), moléculas quiméricas que se ordenan como triples hélices, compuestas de material genético y de proteínas. Su identidad dual les hace exhibir algunas propiedades de las proteínas y otras de los ácidos nucleicos con la posibilidad de poder introducirse en el interior de las células y, allí, enlazarse en regiones específicas (genes concretos) del ADN celular. El premio recompensa los descubrimientos europeos que mejor contribuyan a la prevención, diagnóstico o tratamiento del cáncer.

LA HISTORIA
Los propios genes o algún problema en el complejo mecanismo biológico del proceso de transmisión de su información favorecen, inducen o provocan un sinnúmero de patologías. Por ello los científicos pensaron en la utilidad de una aproximación terapéutica conocida como Antisentido. El material genético en el transcurso de sus funciones frecuentemente está en forma de hebra sencilla pero en presencia de hebras complementarias tendería a bloquearse con la formación de una hélice dúplex. Eso abría la posibilidad de bloquear secciones específicas de ADN o de ARN siempre que se contase con el material complementario adecuado para formar la doble hélice. Este tipo de terapias antisentido están comenzando ya a ser una realidad práctica.

Al inicio de la pasada década de los 90 el grupo del Dr. Nielsen se interesó en ese tema. Una de las dificultades es intentarla sobre ADNs que ya estén en forma de doble hélice ya que la hebra complementaria cubre y protege la zona de la hebra del ADN sobre la que se quiere actuar. Pero los científicos habían descubierto el papel de ciertas proteínas (factores de transcripción) para ayudar a desplegar la doble hélice y permitir la transcripción o paso de la información desde una zona del ADN a moléculas de ARN. En 1957, 4 años tras el descubrimiento de la doble hélice los investigadores Felsenfeld, Rich y Davies del National Institute of Mental Health habían sido capaces de crear ciertas estructuras triple hélice con tres hebras de ADN. Y, pocos años después, otros científicos comprobaron que porciones de longitud 15 bases (nucleótidos) de estos tríplex eran capaces de reconocer secuencias sobre el ADN de doble hélice y enlazarse selectivamente en determinados lugares del mismo.

Ya sólo faltaba unir las dos ideas, porciones de triple hélice y participación de proteínas, para llegar a las moléculas PNA del Dr. Nielsen.

APLICACIONES
La obtención y aplicación los tríplex de PNA necesita de un gran dominio químico y biológico. Las PNA han mostrado posibilidades para activar o reprimir la transcripción, la replicación del ADN, o la reparación de algunos genes y ya se han realizado algunas experiencias sobre animales. Por ejemplo, hace un año,  Matthew Wood de la Universidad of Oxford inyectó cierto PNA en ratones con distrofia muscular induciéndoles un incremento muscular de la proteína distrofina, cuya ausencia provoca la distrofia muscular. La razón es que el PNA bloqueaba un sector “malo” del gen de la distrofina pero permite la función del resto del gen “bueno”, que era suficiente para que la distrofina fuese funcional.

Por otra parte los PNA son moléculas portadoras de información y se cree que pronto se encontrarán PNA con capacidades catalíticas. Ello hace que se especule sobre su posible papel en el inicio de las formas más primitivas de vida al comienzo de la evolución, así como en su potencialidad para crear formas artificiales de vida en el laboratorio basadas en los PNA. Cómo dice su descubridor, el Dr. Nielsen, sólo han transcurrido 15 años tras su descubrimiento y es de esperar que en los próximos 15 años aprendamos mucho más de estas prometedoras moléculas. Más en: genpharm.dk/page/participants.php?grpid=9