Hace 4 años publicábamos en esta sección divulgativa el artículo Las sirtuínas, la longevidad y el vino tinto, consultable en el portal de Ciencia y salud de este periódico (http://servicios.laverdad.es /cienciaysalud/8_4_50.html). En él nos hacíamos eco de los esfuerzos infructuosos del conquistador español Juan Ponce de León para alcanzar la fuente de la juventud, que una leyenda india ubicaba en la isla de Bikini, al norte de Cuba. Y a raíz de un trabajo sobre levaduras publicado en la revista Nature señalábamos que la ciencia comenzaba a vislumbrar que la versión biológica de ese tesoro podría estar relacionada con unos curiosos genes codificadores de una familia de proteínas, las sirtuínas.

Cuatro años después, una reciente e importante investigación liderada por el Dr. Sinclair, publicada en la prestigiosa revista CELL parece confirmar aquellas predicciones y abrir algunas vías esperanzadoras para procesos tan diversos como aumentar la longevidad, combatir el cáncer o luchar contra el alzhéimer.

SIRTUÍNAS
Son enzimas capaces de eliminar ciertos grupos químicos de las histonas, unas proteínas presentes en nuestro genoma que son esenciales para la arquitectura y funcionalidad del material genético, de modo que de ese modo se regula la expresión o no de una determinada región genética.

Las sirtuínas se descubrieron en la levadura de la cerveza en 1979 y poco después fueron bautizadas con ese nombre derivado de la expresión, en inglés, Silent Information Regulator. Los genes correspondientes se han encontrado en toda la escala de los seres vivos y las sirtuínas constituyen una amplia familia de enzimas. Los humanos poseemos 7, desde la SIRT 1 a la SIRT 7 con localización diversa. La SIRT 2 se encuentra en el citoplasma celular y las SIRT 3, 4 y 5 en las mitocondrias. En los últimos años se han aclarado detalles de su implicación en los más importantes procesos celulares y biológicos: supervivencia celular, apoptosis («suicidio celular»), cáncer, resistencia al estrés, supervivencia placentaria, enfermedades renales, cardiacas, reparación del material genético, replicación del VIH, inflamación, desarrollo, metabolismo energético, sistema nervioso, etcétera. Pero lo que hoy nos interesa destacar es su papel en el incremento de la longevidad y cómo pueden ser la explicación de un fenómeno conocido desde hace más de 70 años pero cuya bases científica o mecanismo hasta ahora había permanecido en el misterio: el hecho de que en todos los seres vivos estudiados un 30- 40% de restricción calórica, es decir, la menor ingesta de alimentos, produce un incremento de su longevidad.

En el proceso están implicadas las mitocondrias, una especie de centrales eléctricas que son los suborgánulos celulares donde se realiza casi todo el consumo molecular del oxígeno que respiramos y los nutrientes finalizan su conversión en energía.

El vino tinto es especialmente rico en resveratrol y hace poco tiempo se demostró que algunos polifenoles presentes en vino, frutas, verduras y aceite de oliva (quercetina, resveratrol y similares) eran activadores de sirtuína. Incluso, lograron mostrar que activan la SIRT1 en células humanas en cultivo. La SIRT1 está relacionada con la ayuda a la reparación del ADN dañado luchando contra la muerte celular. Posiblemente esos hallazgos sean también la explicación de la conocida como paradoja francesa debido al efecto protector del vino.

LONGEVIDAD
En esta ocasión el equipo de investigación dirigido por David Sinclair en el que participan científicos americanos de la empresa Sirtris Pharmaceuticals de Cambridge y de la Universidad de Harvard ha trabajado con cultivos de células embrionarias de riñón humano.

Demostrando que las mitocondrias, generadores de la energía celular, son vitales para el mantenimiento de la salud y longevidad de las células y que SIRT3 y SIRT4 tienen un papel clave en la longevidad de la maquinaria que mantiene la vitalidad de la mitocondria y la célula sana, cuando de lo contrario debería morir.

¿Qué sucede durante la restricción calórica? El mecanismo se está desentrañando rápidamente. Todo indica que en el citoplasma disminuye la cantidad de la sirtuína SIRT 1, pero una señal activa de dos a 4 veces al gen que expresa a la enzima NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferasa) que es la responsable de la formación de una molécula muy importante en las reacciones energéticas cuya sigla es NAD+. Esta molécula participa en las reacciones catalizadas por las sirtuínas y el incremento de su producción a los genes de las sirtuínas mitocondriales SIRT 3 y SIRT 4, o sea que cuando la célula pasa hambre, las sirtuínas mitocondriales aumentan y protegen a la célula de envejecer. ¿Cómo? Las mitocondria se fortalecen, aumenta la salida de energía y el proceso de envejecimiento de la célula se ralentiza en gran medida. En palabras de los investigadores, «aún no estamos seguros sobre qué mecanismo en particular se activa por el aumento de estos niveles de NAD y como resultado de SIRT3 y SIRT4 pero sí podemos ver que los programas normales de suicidio celular se ven atenuados». En todo caso parece que las sirtuínas mitocondriales evitan el desarrollo de diminutos agujeros (o poros) en las membranas mitocondriales que permitirían a las proteínas que provocan la apoptosis –o muerte celular– filtrarse hacia el resto de la célula.

CONSECUENCIAS
Según el investigador David Sinclair, profesor asistente de patología en la Escuela de Medicina de Harvard. «Creemos que, probablemente, hemos encontrado a los reguladores del envejecimiento ».

Demostrado que la activación de las sirtuínas protege a las células del envejecimiento y de la muerte, ¿cómo conseguir ello en la práctica? Lo más evidente será el incremento de alimentos que sean ricos en los polifenoles estimuladores de las sirtuínas. O el desarrollo de moléculas, como la pequeña SRT501 que incrementa las sirtuínas mitocondriales. Su primer ensayo clínico fue finalizado por la empresa Sirtris Pharmaceuticals en junio de 2006 y que se está investigando para el tratamiento de patologías como la diabetes.

Otra excelente posibilidad es la realización de actividad física de un modo regular ya que según el profesor Sinclair parece ser que «el gen protege a las células y existen crecientes evidencias de que también podría mediar en los beneficios que se consiguen con el ejercicio físico»...

En la actualidad, el laboratorio de Sinclair trabaja en el desarrollo de un superratón cuyos genes produjesen elevados niveles de NAMPT para ver si vive más tiempo y es más resistente a las enfermedades que los ratones normales. Ya se están realizando patentes para moléculas activadoras de sirtuína y hay empresas biotecnológicas muy activas en el tema. Y, parece claro que los polifenoles del vino, frutas y verduras tienen varias formas de actuar. Una de ellas resulta en disminución de la arterioesclerosis. Otra, parece llevar a una prolongación de la vida, al menos en células y animales de experimentación.