Así las bautizó James McKerrow, un bioquímico de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). El calificativo ha alcanzado eco científico y se refería a una clase de enzimas hidrolíticas, las proteasas, capaces de romper, por hidrólisis, a sus sustratos naturales que son las proteínas.

En esas enzimas, en esas proteasas, están depositadas, hoy día, muy grandes esperanzas para la lucha eficaz contra enfermedades tan diversas como el SIDA, el asma, la osteoporosis, la esquitomatosis, el resfriado común, los trastornos de la coagulación sanguínea e, incluso, muchas formas de cánceres. Ello se debe a que, en palabras del Dr. McKerrow, las proteasas se pueden considerar como las navajas suizas multiusos de la Madre Naturaleza, ya que pueden poseer muy diferentes funciones, a pesar de que lo normal es que tengan unas características estructurales muy semejantes.

FUNDAMENTOS. Los miles de procesos y transformaciones moleculares que ocurren en las células y seres vivos son sorprendentemente efectivos gracias a que cada uno de ellos suele contar con un catalizador específico, una enzima, que acelera la reacción correspondiente. Salvo contadas excepciones, las enzimas son proteínas y son codificadas por sus correspondientes genes. Sus sustratos, o sustancias que se transforman en los productos de reacción, pueden ser de muy diferente naturaleza. Hoy, nos interesa comentar el caso particular de las enzimas proteasas, en las que sus sustratos son proteínas, que sufren reacciones de hidrólisis (proteolisis) en los enlaces peptídicos que unen, entre sí, a sus aminoácidos constituyentes.

Muchas reacciones proteolíticas son básicas para nuestra fisiología normal. Por ejemplo, las proteínas que ingerimos en nuestros alimentos hemos de digerirlas e hidrolizarlas hasta sus aminoácidos constitutivos. Ello se realiza, extracelularmente, en nuestro sistema digestivo, con las proteasas presentes en los jugos pancreático e intestinal. Otros ejemplos diferentes son los variados mecanismos intracelulares de proteolisis, capaces de caracterizar e hidrolizar intracelularmente a las proteínas que envejecen y se deterioran, favoreciendo así su renovación. A lo largo de las etapas de fabricación de diversas enzimas (entre ellas algunas de las propias proteasas digestivas) y de hormonas (entre ellas la insulina) también son necesarias algunas acciones proteolíticas determinadas. Lo mismo sucede con sistemas, fisiológicamente tan importantes, como el de la coagulación sanguínea.

En resumen, las acciones de las proteasas son imprescindibles para nuestra fisiología normal. Existen multitud de enzimas proteasas diferentes, pero muchas de ellas poseen un gran número de similitudes estructurales entre sí. Cada una de ellas presenta una cierta especificidad, mayor o menor, hacia su sustrato o sustratos propios (siempre proteínas) y esa especificidad se refleja en la localización molecular del sitio de su acción hidrolítica, a lo largo de la molécula de su sustrato, así como en la naturaleza de los aminoácidos que conforman los enlaces peptídicos hidrolizables.

LAS MALAS PROTEASAS. La necesidad de las proteasas no es exclusiva de los seres superiores, ni de condiciones fisiológicas normales. La acción de las proteasas puede ser perjudicial en muy diferentes circunstancias. Serían las proteasas malas. Repasemos algunas de ellas.

Muchos agentes infecciosos utilizan sus propias proteasas, o las de las células en las que se introducen, a fin de poder llevar a cabo la invasión y diseminación. Así sucede con el virus del SIDA, ya que las proteínas que necesita el virus para reproducirse y multiplicarse en una célula se sintetizan en forma de una gran molécula proteínica precursora. Para procesarla, y ayudar a convertirla en sus proteínas, el VIH usa una proteasa hidrolítica propia del virus. Las proteasas representan papeles similares en los ciclos vitales de otros virus, incluyendo a los coronavirus, causantes de más de un tercio de todos los casos de resfriado común. Y, cambiando de escenario, las proteasas contribuyen, asimismo, de modo importante, a la respuesta inflamatoria.

En otro orden de cosas, las proteasas participan en las primeras etapas de la malignización, ya que rompen las proteínas encargadas de mantener adecuadamente a las células en su sitio, lo que ayuda a las células cancerosas a que escapen del lugar del tumor primario y a que se diseminen a otras zonas corporales. Otra muestra de la variedad de sus actuaciones, es que la muerte programada celular, conocida como apoptosis o suicidio celular, puede realizar un papel importante protector en el organismo al hacer desaparecer, destruyéndolas, a células perjudiciales o innecesarias como las que existen a lo largo del desarrollo embrionario o en los procesos de malignización celular. Pues bien, ciertas proteasas también puede afectar a esos sistemas.

La conclusión, pues, parece clara. Si existen proteasas que son responsables o ayudan a que se desarrollen muy diversas situaciones patológicas, un medio eficaz de lucha sería el de inhibir a las proteasas malas, mediante fármacos específicos adecuados que no afectasen a las proteasas buenas. Esta aproximación serviría para luchar contra infecciones (SIDA, resfriado común, esquitomatosis parasitaria), procesos inflamatorios (asma, artritis reumatoide), desajustes de la coagulación sanguínea e, incluso, ciertas formas de cáncer.

ESPERANZAS. ¿Es ello posible?. El ejemplo logrado en el control del SIDA es significativo, con el uso de inhibidores de la proteasa del virus. Por ello, muchas compañías farmacéuticas, de pequeño o de gran tamaño, están dedicando fuertes esfuerzos a encontrar terapias basadas en los inhibidores de proteasas y ya se están haciendo ensayos clínicos preliminares con algunos. Entre ellos, figura la molécula APC366, desarrollada por ARRIS PHARMACEUTICALS como un posible tratamiento para el asma. Inhibe a la enzima triptasa. Esta enzima contribuye, tanto por mecanismos directos como por indirectos, a los síntomas del asma y está relacionada con ciertas células del sistema inmunitario que se activan por diversos alergenos de polvo, pólenes o ácaros. La molécula APC366 y otros inhibidores desarrollados por los investigadores de ARRIS se han obtenido mediante los nuevos métodos de la Química combinatoria. Los ensayos sobre animales han sido satisfactorios y los primeros ensayos clínicos también han resultado esperanzadores.

La misma empresa anterior, ARRIS, así como SMITHKLINE BEECHAM, están obteniendo inhibidores de la proteasa catepsina K, con la esperanza de que sean capaces de combatir el desarrollo de la osteoporosis. Ya cuentan con unas moléculas a las que han denominado, respectivamente, APC3328 y E64. Y, entre las diversas investigaciones que se están haciendo para encontrar inhibidores de proteasas relacionados con el cáncer, destacan las de Lance Liotta, del Instituto Nacional del Cáncer de USA. Está desarrollando las llamadas moléculas TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteasas), capaces de bloquear a las enzimas proteasas usadas por varios diferentes tipos de células cancerosas para cortar a las fibras de colágeno de la matriz extracelular. Esta acción proteolítica ayuda a la diseminación de las células cancerosas y a que ocurra la angiogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos que favorecen las metástasis. Por cierto, ciertos alimentos a los que se les achacan propiedades anticancerígenas, como es el caso de la soja, parecen contener sustancias, como las saponinas, que actúan inhibidoras de proteasas.

Estos son solo unos de los muchos ejemplos existentes en este nuevo enfoque de búsqueda de compuestos de utilidad farmacológica. Como las acciones de las proteasas participantes de procesos patológicos son múltiples, es seguro que el estudio de su bloqueo será un campo científico fascinante durante mucho tiempo.