Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Retorno a lo clásico

La época dorada de la Bioquímica, la época clásica, la podemos identificar con la Enzimología, cuando, entre 1920 y 1950, grandes científicos se dedicaron a descubrir las vías metabólicas que constituyen el metabolismo y las enzimas que catalizan cada una de las miles de transformaciones que tienen lugar reguladamente en nuestras células.

Actualmente, los estudios moleculares están plenamente inmersos en la época de la Biología Molecular, en las técnicas del conocimiento, modificación y uso del material genético. Pero la Enzimología aun puede seguir siendo muy útil a la Ciencia y al hombre. Algunas enzimas realizan trabajos espectaculares y asombrosos como es el de reparar los daños que continuamente tienen lugar en nuestro material genético, en nuestro ADN. Otras enzimas funcionan como verdaderos transbordadores de sustancias hacia o desde el interior de nuestras células. Pero existen otras enzimas cuyo trabajo, en principio, se nos presenta como aburrido. Entre ellas están las metaloproteinasas que simplemente destruyen a otras proteínas, rompiéndolas, hidrolizándolas.

METALOPROTEINASAS. Hoy vamos a dedicar nuestra atención a los recientes hallazgos sobre algunas de estas metaloproteinasas o proteasas, hallazgos que pueden ser un punto de partida muy valioso para desarrollar nuevos enfoques muy prometedores en la lucha contra patologías como la artritis o el cáncer. El nombre de metaloproteinasa deriva del hecho de que en la composición de estas enzimas forma parte algún ion metálico, por ejemplo, el zinc.

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) catalizan la degradación de la matriz extracelular, esa especie de cemento fluido que mantiene a las células en sus lugares correspondientes y que permite su intercomunicabilidad. Así, pues, el papel biológico de estas enzimas hidrolíticas de proteínas es esencial dada su capacidad de ruptura del colágeno y de otras proteínas que conforman el tejido conectivo, que hacen posibles importantes consecuencias como: la remodelación continua de nuestros órganos y tejidos, de nuestro cuerpo durante todo el desarrollo embrionario; permitir la emigración de las células a lugares donde sean necesarias, por ejemplo, las células del sistema inmune para luchar contra ataques externos, o las células que taponaran y repararán una herida. Por ello, en los vertebrados como el hombre las MMP se expresan principalmente en las células del tejido conectivo y en las células de la médula ósea.

En el aspecto negativo, podemos indicar que el proceso erosivo de las artritis en las articulaciones o la propagación de un tumor maligno canceroso, necesitan del concurso y de la sobreexpresión de algunas de estas enzimas. Por ello, las perspectivas de conocer los mecanismos de su inhibición harían posible el control de esas situaciones patológicas, permitiendo frenar o anular su avance.

MMP-2. Esta abreviatura se corresponde a una de tales enzimas, específicamente a la metaloproteinasa de matriz-2, que usualmente solo es activa durante el desarrollo embrionario o durante la cicatrización de las heridas. La historia de las MMP es antigua. Son proteinasas que poseen cinc en su centro catalítico y la primera se descubrió en 1960, como una enzima degradativa del colágeno, una colagenasa, o MMP-1.

Veinte años después, en 1980, un grupo investigador dirigido por el Dr. Karl Tryggvason, del Karolinska Institute de Estocolmo, descubrió que diversas líneas celulares tumorales producían inmensas cantidades de otra enzima de este tipo, íntimamente ligada a la producción de metástasis. Se trataba de la MMP-2, no activa en tumores benignos, pero que se activaba en el momento del inicio de la invasibilidad tumoral. La enzima ayuda a la diseminación de las células tumorales porque degrada el colágeno de las membranas basales que articula una especie de red alrededor de los vasos sanguíneos y de otros órganos, formando como una especie de primera barrera protectora contra la invasión celular.

Desde entonces, se han sumado muchos más conocimientos a este campo. Se conocen diversas variantes de las MMP y muchos datos sobre sus estructuras. También se han realizado diversos intentos de desarrollo de agentes terapéuticos basados en la inhibición de la actividad catalítica de las MMP. Sin embargo, hasta ahora, no se conocía la estructura tridimensional cristalina de ninguna de éstas enzimas ni los mecanismos de su activación, lo que dificultaba tales proyectos terapéuticos. Ahora, un grupo investigador sueco-americano, también con la colaboración del Dr. Tryggvason, acaba de realizar unas aportaciones muy interesantes al respecto que se han publicado recientemente en la revista Science.

NOVEDADES. Y todo no acaba ahí. Otro grupo investigador americano de la empresa DUPONT, trabajando sobre material procedente de los cartílagos de 30 narices bovinas, acaba de publicar, asimismo en Science, que han sido capaces de caracterizar y clonar el gen correspondiente a otras nuevas MMP que representan un papel clave en el desarrollo de la artritis, ya que actúan hidrolizando, destruyendo, a una importante proteína del cartílago denominada agrecana. Esas actividades, agrecanasa-1, y agrecanasa-2 son las responsables, pues, de algo que hasta ahora se desconocía: los acontecimientos moleculares que conducen a la destrucción del cartílago por la artritis. Y este conocimiento abre las puertas a la posibilidad futura de frenar e incluso anular esa destrucción. Con el conocimiento parcial de la secuencia del gen de la agrecanasa-1 los investigadores ya han sido capaces de localizar a otro gen homólogo (con más del 90% de homología) en ratones y están trabajando para descubrir al correspondiente gen humano. Su próximo objetivo se realizará sobre ratones, inactivando los genes de las dos agrecanasas para comprobar si ello evita o retarda el desarrollo de los procesos artríticos en los ratones y si, además, no da lugar a efectos laterales indeseados ya que se ha comprobado que estas enzimas, aunque en menor proporción, aparte de en las articulaciones cartilaginosas, también se encuentran localizadas en corazón, pulmones y cerebro.

Volviendo a las recientes investigaciones del Dr. Tryggvason y su grupo sobre el cáncer y la MMP-2, han sido capaces de mostrar la estructura cristalina y tridimensional completa de la molécula de MMP-2, aclarando el hecho crucial de cómo es el mecanismo de su transformación, desde una forma inactiva de la enzima, hasta la peligrosa forma activa disolvente del tejido conectivo. La causa se debe a un proceso muy general en los procesos biológicos y en las biomoléculas. Se trata de la producción de formas precursoras: Así, la proinsulina es un precursor de la hormona insulina; el tripsinógeno es un precursor de la enzima tripsina, etcétera. En el caso de la MMP-2, la enzima es sintetizada en una forma inactiva, como proenzima, que en uno de sus extremos posee una terminación peptídica que actúa como inhibidor interno de la propia enzima. la eliminación del inhibidor conduce a la activación de la enzima. Con toda la información ya existente y la que se vaya adquiriendo, procedente de estudios análogos realizados sobre otras MMP, se va teniendo suficiente base científica para intentar buscar y desarrollar inhibidores individuales específicos para la MMP-2 que, presumiblemente, retardarán o impedirán la diseminación de las células tumorales, constituyendo una nueva aproximación terapéutica de gran interés.