Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Cromosoma X: cartografiado y "desilenciado"

Tal como indicamos anteriormente, nos ocupamos hoy con más extensión, del importante hito que ha supuesto por la reciente publicación, en la revista GENOME RESEARCH, de la cartografía detallada del cromosoma X. El cromosoma X es un cromosoma sexual, diferenciador entre varones y hembras, al que se asocian importantes enfermedades cromosómicas y hereditarias.

Hace unos 100 años, prácticamente nada se sabía sobre el material hereditario. En 1882, el anatómico alemán Walther Flemming publicaba un libro, resultado de sus estudios microscópicos, sugiriendo el nombre de cromatina para la sustancia coloreada, mediante tinción, que había encontrado en los núcleos celulares. Seis años después otro anatómico alemán, Heinrich Wilhem Gottfried von Walderyer-Hartz, bautizó con el nombre de cromosomas a los filamentos achaparrados de cromatina, visibles durante la división celular. Pero no fue hasta 1902, cuando se asociaron los términos cromosomas y herencia, gracias al genetista americano Walter Stanborough Sutton, quien señaló a los cromosomas como posibles depositarios de aquellos factores genéticos que, hacia 1865, había estudiado Mendel. Lo que había ocurrido es que el trabajo de Mendel se había ignorado durante 30 años, hasta que un botánico holandés, Hugo Marie De Vries, y otros, lo redescubrieron y confirmaron.

Un siglo después, nos encontramos actualmente en pleno desarrollo del Proyecto Genoma Humano, con la perspectiva de que antes de 10 años conoceremos molecularmente la secuencia de nuestro más íntimo patrimonio biológico, nuestros aproximados 80.000 genes. Los genes se encuentran distribuidos en un número de cromosomas cuyo número exacto no se aclaró totalmente hasta 1956: 23 parejas, siendo una de ellas la pareja sexual. Mientras que, en los otros 22 pares los dos cromosomas integrantes son similares, en el par 23 las hembras cuentan con dos cromosomas X (XX), mientras que los varones tienen un cromosoma X y otro Y (XY).

EL CROMOSOMA X. En cada pareja de cromosomas de un nuevo individuo, uno de los cromosomas tiene origen paterno (p) y el otro procede maternalmente (m). Por ello, de una madre XX y un padre XY pueden derivarse combinaciones XmXp (hembras) o XmYp (varones). Pero se sabe que las hembras, a pesar de poseer dos cromosomas X, en sus células somáticas no tienen el doble de genes X activos que los varones (quienes cuentan con un solo cromosoma X). Ello se debe a que, durante el desarrollo embrionario femenino, en algunas células embrionarias se inactiva, se silencia, el cromosoma Xp, mientras que, que en el resto de células embrionarias, el que se silencia es el cromosoma Xm. Por ello, en las mujeres adultas algunas células somáticas expresarán el cromosomas Xm y otras el cromosoma Xp, aunque las células sexuales sí expresen ambos XmXp. Esta es la razón de que cuando existen alteraciones patológicas en el cromosoma Xm, éstas se transmiten a los hijos varones (en los varones no hay silenciamiento), mientras que las hijas no sufren la enfermedad (poseen bastante expresión de Xp), pero son portadoras del problema.

Entre las enfermedades ligadas al cromosoma X se encuentran la distrofia muscular de Duchenne y la hemofilia, cuyas prevalencias superan el valor de un caso por cada 10.000 nacidos. Y, también, existen desórdenes cromosómicos del cromosoma X no hereditarios, pero congénitos, es decir, presentes en el momento del nacimiento. Así, entre otros, en varones pueden haber combinaciones XXY (síndrome de Klinefelter) o XYY. En hembras, se pueden presentar XXX u otras alteraciones. Todas estas anomalías cromosómicas tienen altas frecuencias, entre 1 por 400 y 1 por 1500 personas. Por ello, el conocimiento preciso del cromosoma X es esencial desde el punto de vista científico y de las repercusiones beneficiosas prácticas que pueden derivarse para conocer y combatir esas anomalías.

EL MAPA. Uno de los objetivos importantes del Proyecto Genoma humano consiste en el conocimiento físico, cartográfico, de nuestro genoma, localizando hitos o señales a lo largo de todos y cada uno de nuestros cromosomas. Pensemos que cada cromosoma es como un complejo mueble librería con múltiples módulos, cada uno con diversos estantes, donde se encuentran espacios vacíos (ADN no informativo), pero, sobre todo, un gran número de libros (genes) con anchuras (longitud, pares de bases) diferentes. La cartografía consiste en localizar señales en la librería que nos sirvan de referencia. Las señales pueden ser poco precisas y lejanas (localizar los módulos), medianas (localizar cada estante, en cada módulo) o detalladas (situar referencias, en el ejemplo de la estantería, aproximadamente cada 10 centímetros a lo largo de cada estante).

El mapeo o cartografía cromosómica del Proyecto Genoma Humano busca localizar señales en nuestros cromosomas, que estén separadas entre sí a distancias medias de 100.000 pares de bases. Ello significa clasificar nuestro genoma en unas 30.000 regiones o zonas, en las que, por término medio, se asentarían 2-3 genes por zona. Es como si en nuestra librería, con marcas clasificadoras cada 10 centímetros, en cada zona, dependiendo de su grosor, colocásemos de 0 a 4 libros. El éxito de los científicos de la FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD WASHINGTON DE ST. LOUIS, ha sido la minuciosa localización de 2.100 marcadores en el cromosoma X. El cromosoma X, uno de los más largos, posee 160 millones de pares de bases ("letras"), lo que significa que, entre cada dos marcas sucesivas, la distancia media es de tan solo 75.000 pares de bases o letras, lo que permite la localización física, casi exacta, de cada gen descubierto, o por descubrir, de éste cromosoma.

Y siguen apareciendo a la luz pública más aspectos del cromosoma X. Por ejemplo, los que se deducen de la comparación entre su mapa físico detallado y su mapa genético, es decir, el estudio de la transmisión de rasgos situados genéticamente en el cromosoma, de generación a generación. Se ha podido saber que, dentro del cromosoma X, existen grandes zonas en las que el ADN no sufre recombinación, lo que significa que pasa intacto de una generación a otra. En cuanto al fenómeno del silenciamiento o inactivación de uno de los constituyentes de la pareja X, en las células somáticas de las mujeres, se acaban de dar a conocer importantes investigaciones. En el pasado número de la revista NATURE se recogía el descubrimiento simultáneo, por varios grupos investigadores, de la razón molecular de tal inactivación. La causa estriba en un gen específico del cromosoma X, denominado gen Xist, cuyas propiedades y actuación se están estudiando intensamente, dado el interés científico y aplicado que pueden derivarse de su conocimiento.