Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Desarrollo cerebral y genes

Autor: Salvador Martínez Pérez
Profesor titular del Departamento de Ciencias Morfológicas y Psicobiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia

El cerebro es el órgano más complejo del organismo y sus sorprendentes capacidades funcionales corren parejas a la diversidad estructural que presenta el tejido nervioso. Hoy sabemos que esta diversidad estructural está gobernada, durante el desarrollo del cerebro, por un patrón temporal-espacial de expresiones génicas. Y también somos capaces de comenzar a conocer cómo la información del genoma dirige la estructura morfológica del cerebro así como su expresión funcional.

Todo ser vivo está organizado espacialmente, usualmente con simetría radial o bilateral. La más frecuente es la bilateral. En ella, los ejes antero-posterior (cabeza-cola) y ventro-dorsal (vientre-espalda) se van determinando durante la fase embrionaria por la acción de productos génicos que se reparten en la forma denominada como gradiente de información posicional, lo que significa que la concentración de esas moléculas se distribuye de forma gradual, ascendente o descendente, respecto a un punto que sirve de referencia. Ello conduce a que las células de una región se diferencien, a lo largo del periodo embrionario, en función de ese gradiente de concentración.

FUNDAMENTOS. Es bien conocido que al comienzo del desarrollo embrionario se distinguen 3 capas celulares: endodermo, mesodermo y ectodermo. Los tres hitos más importantes de la Neuroembriología podrían ser resumidos así:
1. En 1924 el alemán H. Speman describió el proceso conocido como inducción primaria, es decir que las células del mesodermo inducen el esbozo del cerebro en el ectodermo.
2. Paralelamente en el tiempo, el americano Morgan introdujo el término gen y se interesó por los aspectos moleculares del desarrollo.
3. A comienzos de los 80 se produce el importantísimo hallazgo de los genes homeobox, que especifican la identidad de los segmentos durante el desarrollo embrionario.

En la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, los segmentos embrionarios individuales blastodérmicos no poseen un destino final totalmente determinado, de forma que las mutaciones en la familia de genes homeobox, pueden hacer que, por ejemplo, se forme en un sitio una antena en lugar de una pata. Este fenómeno homeótico parece ser general y en el cerebro de los vertebrados se ha descrito análogamente un código de genes Hox que determinan la identidad relativa de los segmentos de la parte posterior del cerebro. Más aun, en el cromosoma, estos genes Hox se ordenan de forma semejante a su expresión en el eje antero-posterior del cerebro, es decir, existe una colinealidad. Este descubrimiento significó un gran apoyo a una de las teorías descriptivas de la neuroembriología, la conocida como TEORÍA NEUROMÉRICA O SEGMENTARIA DEL CEREBRO, teoría que nuestro grupo de Investigación, dirigido por el prof. L. Puelles, viene investigando y proponiendo desde los años 70.

ESBOZOS DE CEREBELO. Al final de los años 80, investigando en París sobre estos temas descubrimos algunos hechos interesantes respecto a un gen homeótico denominado en-2, presente en esbozo de cerebelo: estaba relacionado con la capacidad inductora del esbozo del cerebelo respecto a regiones más anteriores del cerebro; la proteína que es codificada por este gen se distribuía en forma de gradiente y determinaba que a lo largo del eje longitudinal del cerebro se desarrollasen estructuras distintas: cerebelo, istmo y mesencéfalo. De este modo, en embriones, los trasplantes de esbozo cerebelosos producían la expresión del gen en-2 y el desarrollo de tejido mesencefálico.

En los años siguientes otros investigadores detectaron en el esbozo cerebeloso otros dos genes homeóticos, el en-1 y el wint-1, también relacionados con el desarrollo de cerebelo y DEL mesencéfalo, de modo que, usando técnicas especiales de mutaciones, lograron obtener ratones que presentaban mutaciones en cada uno de estos genes y ello se traducía en alteraciones de las estructuras cerebelosas y mesencefálicas, respectivamente.

LA MOLÉCULA. ¿Qué molécula era la causante de la capacidad inductora del esbozo cerebeloso, así como de la inducción de esos genes?. El retrato robot de la hipotética molécula conducía los siguientes requisitos: debería ser una molécula proteínica, difusible, con distribución en gradiente y que fuese producida en el segmento medio del esbozo cerebeloso. Numerosos intentos de localización resultaron infructuosos, hasta hace aproximadamente dos años.

En 1994 estábamos trabajando en San Francisco sobre el mapeo de los genes que determinan la regionalización cerebral durante el desarrollo ("MODELO PROSOMÉRICO". Science, octubre 1994), cuando colaborando con P.Crossley y G. Martin conocimos algunos datos sobre la expresión de un gen en la región del esbozo cerebeloso: el gen FGF-8. Comprobamos que la proteína codificada por ese gen cumplía las condiciones teóricas para ser la molécula buscada responsable de los fenómenos inductores descubiertos en el esbozo del cerebelo. Con la implantación de unas microbolas de heparina, que contenían proteína FGF-8, pudimos inducir exactamente los mismos cambios que los previamente observados realizando trasplantes de esbozo cerebeloso. Tras estos espectaculares resultados estudiamos la capacidad de esta proteína para regular la expresión de su propio gen, así como su acción inductora del resto de genes de identidad de la región cerebelosa, es decir, los citados previamente wint-1 y en-2. Todos los hallazgos fueron positivos y concordantes. La publicación de los mismos se ha realizado recientemente en una de las revistas científicas más prestigiosas (Nature. Marzo 1996), suponiendo la demostración experimental de cómo la expresión de una molécula, distribuida en forma de gradiente de información posicional, determina la identidad regional del eje antero-posterior en un área del cerebro.

¿Qué conclusiones podemos alcanzar?. Por ahora son evidentes algunas de carácter general:

1. En el código genético tenemos la información necesaria para el desarrollo estructural de un órgano tan complejo como el cerebro.
2. Los procesos básicos del desarrollo neural están regulados por genes, que son básicamente similares en los invertebrados y los vertebrados (incluido el hombre).
3. Esto les confiere un gran valor funcional puesto que a lo largo de la evolución fueron seleccionados y han sido conservados para realizar una función precisa.
4. En etapas más tardías nuevos genes, o los mismos con otras características funcionales, confieren al desarrollo cerebral mayores grados de flexibilidad, lo que es fundamental para la selección de conexiones neuronales adecuadas y para la formación de sistemas funcionales.