Las causas del cáncer han sido siempre motivo de interés para los hombres de Ciencia. Hace unos doscientos años, un distinguido médico británico, el doctor Percival Pott, identificó la primera causa ambiental y ocupacional del cáncer, concretamente el cáncer de escroto, frecuente entre los limpiadores de chimeneas, atribuyendo su origen, acertadamente, al hollín.

Desde el comienzo de este siglo otras causas ambientales se fueron añadiendo: anormalidades en la diferenciación, los virus, los efectos del sistema inmunológico, etcétera. Recientemente se ha destacado de un modo muy señalado en todos los medios de comunicación la caracterización de un gen responsable de algunas formas de cáncer de mama, por parte de unos científicos de la Universidad de Utah. El énfasis en exponer este hallazgo, ciertamente de interés, en algunos casos parecía sugerir que por fin se había encontrado la relación entre genes, o herencia, y cáncer. Ello no es exactamente así, puesto que actualmente los científicos saben perfectamente que, básicamente, el cáncer es una enfermedad genética en el ámbito celular, originada por una serie de cambios en la expresión de los genes, en su mayoría a través de mutaciones genéticas que conducen desde la célula normal a la maligna.

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA. Ciertamente, esta relación entre genes y cáncer, hoy ampliamente aceptada, es una constatación relativamente moderna. En 1981, en un excelente libro sobre las causas del cáncer escrito por los investigadores R. Doll y R. Peto, publicado por la prestigiosa Oxford University Press, afirmaban: "En el presente permanece oscura la relevancia que puede tener la susceptibilidad genética a los tipos comunes de cáncer". En realidad, por esa época, los únicos casos conocidos relacionados con una base hereditaria eran algunos síndromes familiares raros que seguían las leyes mendelianas de la herencia, tal como ocurría con el retinoblastoma hereditario, que causa ceguera.

Las primeras aproximaciones concretas al respecto se obtuvieron a partir de los datos epidemiológicos demostrativos de que el riesgo relativo de sufrir la enfermedad, en pacientes de primer grado de los afectados es usualmente mayor que el de la población en general (cuya cifra de referencia se toma la unidad). De este modo el riesgo relativo alcanza el valor 9 para el cáncer de tiroides o de testículos, es superior a 3 en los cánceres de ovario, colon y mama (edad superior a 45 años), situándose en el margen de 2-3 en los de próstata, estómago, pulmón o melanomas.

RIESGOS. En el caso, que no es lo común, de que el motivo del problema radicase en un solo gen estos incrementos finales del riesgo para los familiares de primer grado dependerán de dos factores. De la frecuencia general con que se presente ese gen (a mayor frecuencia, mayor riesgo) y del incremento de riesgo que tal gen anormal supone para los portadores del mismo (a mayor penetrancia hay un mayor riesgo) respecto a los que no son portadores. En resumen, en las dotaciones genéticas de las personas existen genes, cuya transmisión sigue las leyes de la herencia, que confieren una mayor susceptibilidad hacia el desarrollo de ciertas malignizaciones, sin que ello signifique, en la mayoría de los casos, que necesariamente el resultado final será la aparición del tumor. El incremento de la incidencia de la mayor parte de los cánceres con la edad es congruente con la noción de que en bastantes ocasiones ello se debe a la acumulación sucesiva de una serie de cambios genéticos, cuyo número, en una primera aproximación, se cree puede estar situado en torno a 4-6. En todo caso la determinación precisa de los correspondientes modelos genéticos solo será posible una vez que se aíslen y caractericen los genes correspondientes, cosa no conseguida todavía en la mayoría de las ocasiones. De ahí la importancia de investigaciones como la que recientemente ha merecido tanta atención por parte de todos los medios de comunicación.

ONCOGENES. Aunque la distinción no sea totalmente satisfactoria, los genes relacionados con el cáncer se han dividido en oncogenes (procedentes de alteraciones de genes normales propios o cedidos por virus) y genes supresores de tumores (la malignización necesita que no se expresen, que se silencien). Tanto unos como otros suelen estar relacionados con alguna función relativa a las complejas vías de generación, recepción y respuesta de señales que regulan tanto el crecimiento celular como la diferenciación, existiendo ya decenas de ellos caracterizados que se han asociado con diversos tumores humanos.

De este modo se han identificado, aislado o clonado oncogenes y genes supresores de tumores como los Rb (gen supresor relacionado con retinoblastoma), APC (implicado en la susceptibilidad al cáncer colorrectal, del que se han secuenciado hasta la fecha más de 300 mutaciones diferentes), p53 (cuyas mutaciones, de las que se llevan estudiadas más de 1000, están presentes casi en un 50% de la amplia variedad de cánceres humanos), hMSH1 y hMSH2 (que se conectan con ciertos carcinomas de colon sin pólipos), BRCA1 (el provocador de la susceptibilidad al cáncer de mama temprano) o el MLM (causante de melanomas). Los genes de mayor riesgo ya conocidos, o que pronto se conocerán, tan solo representan un 5% de la incidencia total de los cánceres. Todavía quedan por descubrir y analizar una gran cantidad de genes con riesgos menores, pero que incrementan la susceptibilidad hacia el cáncer, lo que significará en los próximos años un gran esfuerzo de los genéticos moleculares para identificarlos, clonarlos y secuenciarlos. Tampoco podemos olvidar que nuestras células poseen mecanismos moleculares para reparar el ADN dañado o alterado, por lo que otros genes relacionados con el cáncer son aquellos cuya inadecuada expresión conduce a que no opere bien este sistema de reparación del ADN. La idea global actual sobre los procesos cancerosos es su origen clonal, a partir de células determinadas, desarrollándose como resultado de procesos independientes evolutivos en el ámbito celular somático, a través de mecanismos tan conocidos como los de mutación y selección. Se cree que la acumulación de las sucesivas mutaciones que conducen a un cáncer tiene lugar en etapas sucesivas, en las que cada mutación produce una ventaja selectiva favorecedora de la expansión celular. Pero, por ahora, los científicos, con sus descubrimientos genéticos, se encuentran tan solo al comienzo de un muy largo camino que debe tener el final en la obtención de terapias adecuadas. La clave para conseguirlo pasará por definir el conjunto de etapas genéticas individualizadas que constituyen este proceso evolutivo somático y porque, a través de la comprensión de sus funciones, se pueda conocer la naturaleza de las ventajas selectivas asociadas a cada etapa. De ello se ocupan numerosos científicos en todo el mundo con el propósito final de poder prevenir, detectar tempranamente y tratar con eficacia los procesos cancerosos.