Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

¿Mata la Eritropoyetina?

¿Mata la Eritropoyetina?

Presumiblemente, para bastantes lectores el nombre de eritropoyetina evoca los de dopaje, escándalos ciclistas, Pantani, etc. Efectivamente, como el metabolismo del ejercicio continuado es aerobio, es decir, depende del oxígeno, una de las limitaciones más importantes para incrementar el rendimiento es precisamente la de aumentar el oxígeno transportado en la sangre por los glóbulos rojos hasta los órganos y tejidos, como el corazón o los músculos. Y la hormona eritropoyetina (EPO) es una glicoproteína cuya función más conocida es esa, el aumento de la masa total de glóbulos rojos (eritropoyesis). En esta colaboración trataremos otro tema, de gran actualidad, sobre el uso de la EPO en pacientes cancerosos.

USO
La utilización biomédica de la eritropoyetina es muy importante y se ha facilitado tras lograrse su producción biotecnológica industrial. Aparte de lo ya indicado, la eritropoyetina está implicada en promover la supervivencia celular bajo condiciones de baja concentración de oxígeno (hipoxia) y en la fabricación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Por ejemplo, los pacientes con anemia asociada a los tratamientos específicos del cáncer se beneficien de su uso desde hace más de una década reduciendo las necesidades de transfusiones y mejorando la calidad de vida de estos pacientes.

Sin embargo, mientras los datos clínicos amparaban el uso de EPO en ciertos pacientes con cáncer, un grupo de científicos estudiaba los mecanismos íntimos por los que la EPO actuaba sobre las células, para lo cual, como en todas las hormonas, es preciso su unión a un receptor específico que han de poseer las células sobre las que ejercerá su acción. Tras analizar los lugares donde podía existir el receptor de EPO se encontraron con la sorpresa de que en la mayoría de los tejidos humanos existía el receptor por lo que la actividad de esta sustancia podía ser mucho más variada de lo que inicialmente se suponía.

Mientras tanto, muchos investigadores médicos no tenían duda alguna acerca de la eficacia de la EPO y se lanzaron a realizar estudios en los que se pretendía evaluar si podíamos administrar más dosis de EPO a más pacientes, incluso sin anemia o sin tratamiento con quimioterapia. Como algunos datos obtenidos de estudios en los años 80 sugerían que la anemia era un factor que aumentaba la mortalidad en los pacientes con cáncer, si esto era así, una vez que resolviéramos la anemia o evitáramos que ésta apareciera, nuestros pacientes vivirían mucho más. Por ello se diseñaron investigaciones en las que se cuantificaría el aumento de supervivencia asociado al mantenimiento de los niveles de hemoglobina dentro de márgenes normales.

PROBLEMAS
Un dato inquietante fue demostrar que también existían receptores de EPO en muchos tumores. Tanto fue así que en 2003 un grupo japonés sugirió que como nuevo tratamiento del cáncer lo que se debería hacer no es solo no suministrar EPO sino explorar los resultados del bloqueo de la actividad de su receptor.

Más inquietante fue que, en septiembre de 2003, la prestigiosa revista británica Lancet publicó unos primeros datos indicativos de que el uso de EPO aumentaba la mortalidad de los pacientes de cánceres que no tienen anemia. El verano siguiente, se obtuvieron datos similares en mujeres con cáncer de mama. A partir de ahí, se han publicado otros resultados parecidos. Tanto es así, que a principios del presente año 2007 el vicepresidente de una de las empresas que comercializa la EPO confirmaba tales datos el mismo día en que ofrecía los resultados de beneficios de su compañía y la noticia saltaba a los medios de comunicación públicos tras ser recogida por el New York Times. Algunos periódicos españoles se hacían eco de ello a la vez que se publicaban nuevos resultados negativos en pacientes con cáncer de pulmón.

Finalmente, la importantísima FDA americana  ha convocado para el presente mes a las tres empresas que comercializan las tres versiones de EPO que hay en el mercado para analizar los datos de seguridad que poseen. La relevancia de esta reunión es tremenda, dada la facturación mundial de EPO y las implicaciones biomédicas de su utilización.

INVESTIGACIÓN
¿Qué subyace bajo este embrollo?. Más aún, cuando recientemente ha aparecido otro estudio diferente que no ha encontrado impacto alguno en la supervivencia. La realidad es que, hasta ahora, muchos médicos hemos venido empleando EPO dentro de las indicaciones establecidas por los estudios de los años 90 sin que hayamos observado que el pronóstico de nuestros pacientes fuese distinto, aunque con ello lo que si se ha mejorado ha sido su calidad de vida. 

Dos aspectos a evaluar en este tema serían el del diseño y el de la plausibilidad biológica de los hallazgos inquietantes publicados. Creemos que las investigaciones de otros grupos y la del nuestro pueden ser esclarecedoras al respecto. 

En primer lugar hay que tener presente que la EPO resuelve los niveles de hemoglobina sin restaurar el alterado equilibrio químico que, subyacente a la interacción tumor-huésped, es responsable de multitud de efectos sobre el paciente, entre ellos la anemia, por lo que es demasiado aventurado considerar que al modificar un factor de mal pronóstico (en este caso la anemia) se resolverían las causas íntimas que generan este factor.

Por otro lado, muchos autores han relacionado el aumento en la mortalidad obtenido en estos ensayos clínicos con la presencia de receptores de EPO en las células tumorales. Nuestros datos con pacientes que nunca han empleado EPO también demuestran que el receptor de EPO está presente en las células tumorales sin necesidad de recibir EPO. Además, las propias células tumorales producen EPO generando un bucle autocrino, que no se modifica en presencia de la EPO empleada en los ensayos clínicos. Y la mayoría de las células tumorales sólo crecen en presencia de EPO cuando la concentración de ésta es 100 veces más elevada que la que emplearíamos en la práctica clínica. Todo ello sugiere que aunque el sistema EPO está presente en estos tumores, quizá los componentes del mismo son diferente a la observada en glóbulos rojos.

La explicación más verosímil de lo que está ocurriendo es un problema de conceptual sobre estructuras de receptores, isotipos de proteínas y fundamentos básicos del diseño experimental. Desde nuestro punto de vista, por ahora no existe inquietud alguna para el uso de EPO bajo las condiciones establecidas en los estudios de los años 90, es decir, para pacientes con cáncer y anemia que estén en tratamiento con quimioterapia. En estos casos lo esperable es que se reduzcan las necesidades de transfusión y que exista una mejoría en la calidad de vida.

En relación con el impacto sobre la supervivencia creemos que aún no existen estudios con diseños correctos que nos permitan conocer bien la situación. Más aún, en el diseño de los ensayos clínicos que han provocado esta controversia es posible percibir un fondo especulativo que afectaría a sus resultados.