Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Farmacoterapia genómica individualizada

La revista SCIENCE, a las 22 horas de ayer, destacaba la publicación de un artículo ofrecido en su versión on-line, con 17 autores-investigadores pertenecientes a siete diferentes instituciones científicas, cuyo título, traducido del original inglés, es "Mutaciones EGFR en cáncer de pulmón. Correlación con la respuesta clínica a la terapia con Getinibib".

Al mismo tiempo, la prestigiosa revista médica New England Journal of Medicine también ofrecía on-line otra investigación complementaria de la anterior. ¿Qué interés especial tiene ello para destacarse respecto a los muchos centenares de artículos científicos que diariamente se publican en las revistas científicas?.

CÁNCER. Comencemos recordando algunas obviedades. Entre ellas que el cáncer constituye la principal causa de mortalidad de los hombres en EE.UU. y Europa. La mortalidad anual por cualquier tipo de cáncer, ajustada a la edad, en los hombres varía desde cifras del 246,5 por cien mil en Hungría (una de las más altas) al 83,5 en México (una de las más bajas). En las mujeres, desde el 179,2 de Dinamarca al 62,3 en la isla Mauricio. Y el cáncer de pulmón, el más mortífero en los hombres, acaba de alcanzar el triste privilegio de serlo también en las mujeres, merced a la difusión que en las últimas décadas ha alcanzado el tabaquismo entre la población femenina.

Aparte de otras formas raras, existen dos clases principales de cáncer de pulmón: de células pequeñas y de células no pequeñas. Su tratamiento es diferente. El tipo más común, que abarca casi el 80% de todos los casos, es el de las células no pequeñas, que incluye adenocarcinomas (40%), carcinomas de células escamosas (30%) y carcinomas de células grandes (10-15%).

La Food and Drug Administration (FDA), hace menos de un año, anunciaba la aprobación de un nuevo medicamento oral, el ZD1839 o gefitinib, comercializado con el nombre de Iressa, para el tratamiento de cánceres avanzados de cánceres de pulmón de células no pequeñas, que hubiesen sido rebeldes a otros tratamientos previos quimioterápicos.

La aprobación de la FDA se hizo por el bien de tales pacientes aunque constatando la existencia de problemas no resueltos: respuestas diferentes entre ciertos grupos de pacientes y otros; en algunos casos, según alertaron desde Japón, aparecían riesgos importantes adicionales; y no se conocía plenamente el mecanismo de la acción del fármaco. Como media, el umbral aceptable de respuesta, (definido como una disminución tumoral de más del 50%, al menos durante un mes, fue de alrededor del 10% de los pacientes tratados. El gefitinib es una sustancia sintética, una anilinoquinazolina de 22 átomos de carbono, y de nombre químico 4-quinazolinamina,N-(3-cloro-4­fluorofenil)-7-metoxi-6-[propoxi(3-4-morfolina)].

INVESTIGACIÓN. Otra obviedad es que para producir ciencia se necesita masa crítica científica. Recientemente, en esta sección (23 -01-2004: "Lady escorpión y la kalitoxina", véase en http://www.laverdad.es/cienciaysalud) indicábamos la alta concentración de centros investigadores biomédicos en las cercanías de la ciudad americana de Boston. Investigadores de varios de ellos han participado en los trabajos objeto de comentario: el prestigioso Dana-Farber Cancer Institute, el Brigham and Women's Hospital; la Harvard Medical School, el Broad Institute del MIT and Harvard y el National Naval Medical Center de Bethesda. También en estas mismas páginas nos hemos referido insistentemente en la penuria investigadora de nuestro país, que se permite el "lujo", sin sentido, de formar bien en sus primeras etapas de investigadores, a valiosísimos graduados que, después, realizan una estancia posdoctoral en el extranjero, donde son captados y aprovechados para desarrollar sus potencialidades.

El investigador Juan Guillermo Páez es el primer firmante del trabajo. Se trata de un bioquímico, nacido en Argentina, quien en 1990 se incorporó a la Universidad de Navarra, donde completó su formación, se doctoró, e inició su carrera investigadora sobre receptores celulares, hasta su marcha a Estados Unidos, donde permanece desde 1997, actualmente en el Dana-Farber Cancer Institute de Boston.

La molécula de gefitinib se había desarrollado con el fin de bloquear las señales estimulantes del crecimiento de las células cancerosas que, al menos, parcialmente están mediadas por unas enzimas denominadas tirosin-quinasas, que catalizan al introducción de grupos fosfatos (la fosforilación) de ciertas proteínas protagonistas en el control y regulación celular, cuya función biológica es totalmente dependiente de su grado de fosforilación. Se sabía que el gefitinib era capaz de bloquear algunas de esas tirosin-quinasas, incluida una que está asociada con un receptor, el EGFR, iniciales en inglés del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico.

QUINOMA. Del importante valor biológico de las quinasas y de los genes que las codifican también nos habíamos ocupado hace algún tiempo en esta sección (http://www.laverdad.es/cienciaysalud, 27-12-2002:"Tras el Genoma, ¿el Quinoma?").

En relación con ello, el Dana-Farber y el Broad Institute están desarrollando el que llaman Proyecto Quinasa, que nació como consecuencia de una conversación mantenida entre los investigadores senior Sellers and Meyerson, cuando se desplazaban para asistir a una conferencia científica. Se trataría de ir desde los conocimientos biológicos básicos a la aplicación terapéutica: en este caso, identificar a enzimas tirosin-quinasas que afectan al crecimiento celular, y que se encuentran alteradas en las células cancerosas debido a mutaciones genéticas. Tras ello, se intentarían ensayar agentes específicos que bloqueasen a esas quinasas anormales.

En su investigación los investigadores realizaron una intensa pesquisa genómica sobre las células tumorales pulmonares de 58 pacientes japoneses y 61 americanos afectados de cánceres de pulmón de células no pequeñas. En 16 de ellos (1 americano y 15 japoneses) encontraron una mutación en el gen codificador del EGFR, o Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico. Diversas aproximaciones posteriores han ido estableciendo que precisamente son los pacientes que tienen mutaciones aquellos sobre los que el gefitinib tiene efecto, mientras es poco o nada efectivo sobre los pacientes sin esa mutación. También sirvieron para entender la razón por la que el medicamento fue más eficaz en Japón que en EE.UU o en mujeres que en hombres, ya que ello se debía a las diferencias en las respectivas frecuencias de las mutaciones. Estos resultados tienen la importancia de que se pueden considerar como uno de los primeros éxitos prácticos del Proyecto Genoma Humano, ya que permite iniciar una Farmacología Genómica individualizada, en el sentido de que los análisis genómicos previos personales servirán, en el futuro, para conocer el genoma completo de cada individuo, y este conocimiento servirá para escoger y aplicar las terapias específicas individualizadas más acordes con el resultado del análisis genómico, actualizando el popular y clásico dicho popular de que en Medicina no existen enfermedades sino enfermos.