Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

p27 y restenosis

En el mundo occidental las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte. Y, entre ellas, ocupa un lugar destacado la oclusión de las arterias como consecuencia de la arterioesclerosis. Para intentar desobstruirlas desde 1977 comenzó a utilizarse la técnica de la angioplastia, usando un catéter desatacador.

Al poco tiempo se observó que, a pesar del éxito inicial, alrededor de un 35-40% de los pacientes volvían a presentar obstrucción arterial al poco tiempo (entre 1 y 8 meses). Al comienzo de la década de los 90 aparecieron los stents, unas estructuras metálicas (anillos, bolas permeables a base de enrejados) que pretendían mantener abierta la arteria tras la angioplastia. Con ellos, el porcentaje de restenosis disminuyó hasta cerca de un 15%. ¿Cómo bajar a 0 esa cifra?. Las drogas, por vía oral, no resultaron ser suficientemente potentes. Pero los conocimientos básicos y moleculares que la Ciencia está aportando nos sitúa ya muy cerca de esa aspiración.

RESTENOSIS. Como punto de partida, debemos considerar que, tanto la arterioesclerosis como la restenosis, son complejos fenómenos multifactoriales: acumulación de lípidos, disfunción del endotelio, adhesiones de leucocitos, migración celular, inestabilidad de las placas, etcétera. Pero existe un denominador común a ambos fenómenos: una excesiva proliferación celular en el lumen de las arterias que es la causante del crecimiento de la lesión vascular. Así, la proliferación y migración excesiva de células monocitos/macrófagos y miocitos lisos vasculares favorece el desarrollo de las lesiones vasculares oclusivas. Por ello, resulta evidente que un mayor conocimiento de la comprensión del mecanismo del ciclo celular (cómo se dividen las células) en la pared celular nos ayudará a desarrollar nuevas terapias efectivas.

El proceso de proliferación celular está controlado por genes cuya expresión se regula, a menudo por los llamados factores de transcripción, cuya función puede depender de moléculas extracelulares señalizadoras, las cuales, a su vez, también pueden depender de otros genes.

Cuando una célula, a lo largo de un ciclo celular, se divide en otras dos idénticas, la progresión del proceso se controla por una familia de enzimas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK), que se activan al interaccionar con unas pequeñas proteínas, las ciclinas, cuya concentración varía regularmente a lo largo del ciclo. Cada ciclina activa a una determinada CDK.

Es lógico, pues, que para intentar frenar los procesos de proliferación celular que subyacen en los fenómenos de arterioesclerosis y restenosis una de las aproximaciones más interesantes sea la procurar frenar la descontrolada proliferación celular que es su fundamento. Dada la tremenda complejidad de los acontecimientos que participan y regulan en cada ciclo celular, una aproximación de este tipo se puede realizar desde puntos de partida muy diversos.


P27. Son muchos los genes responsables de que se expresen las enzimas y moléculas reguladoras del ciclo. Los más interesantes son aquellos cuya sobreexpresión o activación consiguen una reducción en la velocidad del ciclo celular, en la proliferación. Entre ellos, se han investigado algunos los de las siguientes moléculas, que controlan diversos mecanismos: VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), eNOS, iNOS (sintasas de óxido nítrico), TIMPs (Inhibidores tisulares de metaloproteinasas) COX (ciclooxigenasas), TK (timidina quinasa), CyA (citosina desaminasa), NFkB (factor nuclear kB), p16, p27, etcétera.

Nos referiremos tan solo a uno de los más interesantes, el gen p27, que es un inhibidor de CDK o quinasas dependientes de ciclinas. Por tanto, teóricamente, una menor expresión de p27 significará una mayor proliferación y unas menor expresión de p27 conducirá a una disminución de la proliferación.

Efectivamente, en todo el mundo, diversas investigaciones vienen confirmando esta suposición. Entre los grupos españoles que han realizado o están realizando importantes aportaciones al respecto se encuentran los del Instituto de Enfermedades cardivasculares del Hospital Clínico de Barcelona y, de un modo muy notable, el grupo del Dr. Andrés del Laboratorio de Biología Celular del Instituto de Biomedicina de Valencia. En este último caso, con ratones modificados genéticamente, la sobreexpresión del gen p27 inhibe la proliferación celular y la reestenosis en un modelo experimental. La Inactivación parcial o total de p27, por el contrario, aumenta significativamente la proliferación celular en la pared celular y acelera la arterioesclerosis inducida por una dieta rica en grasa y colesterol. Otro hecho: en animales hipercolesterolémicos la aorta suele mostrar mucha mayor propensión a la aretrioesclerosis que la arteria femoral. Pues bien, en tales animales, la expresión de p27 está disminuida en la aorta, mientras que su nivel es elevado en la arteria femoral.

Las compañías farmacéuticas biotecnológicas Cell Génesis Inc. y GPC Biotech AG ya han desarrollado un gen de fusión p27/p16, suministrado mediante un sistema de adenovirus, que se ha usado en modelos porcinos mostrando ser un potente inhibidor de la restenosis, sin mostrar efectos adversos, por lo que esperan comenzar los ensayos clínicos humanos en breve.

Pero, a finales del año pasado, la publicación de varios estudios, parece apuntar hacia la solución definitiva en breve plazo de tiempo del problema de la restenosis, usando medicamentos asociados a los stents que, pueden activar el sistema p27 o análogos.

STENTS. Así, el estudio clínico TAXUS I fue auspiciado por la compañía Boston Scientific Corporation para evaluar, tras seis meses de seguimiento, los resultados obtenidos en varios centros de Alemania sobre 61 pacientes, con un nuevo stent que está dotado de un polímero que lo recubre y contiene un medicamento denominado paclitaxel (relacionado con el anticancerígeno taxol). La liberación del medicamento es lenta, controlada y se produce tras la implantación del stent. El polímero se adhiere firmemente al soporte y es compatible vascularmente. Mientras que el porcentaje de restenosis fue del 11% para los stents desprovistos de medicamento, en los que portaba el paclitaxel no se dio ningún caso de restenosis.

TAXUS II es un estudio multicéntrico, internacional, randomizado, en 532 pacientes, a doble ciego, que se encuentra en sus inicios, para evaluar seguridad y eficacia. Se evaluarán dos formulaciones que liberan la dosis a velocidades diferentes, buscando cumplir los requisitos regulatorios para la comercialización del producto en diversos mercados mundiales.

El TAXUS III es un estudio en realización para examinar la factibilidad de la nueva tecnología para el tratamiento de la restenosis intra-stent, una situación más compleja, con mayor tendencia a la restenosis. En cuanto al TAXUS IV está adaptado a las normas americanas. En todo caso está previsto el lanzamiento de los stents liberadores de paclitaxel en el año 2002 en Europa y en el 2003 en EE.UU.

En los ensayos RAVEl, realizado por un equipo investigador multinacional, se libera, a velocidad lenta o rápida, el medicamento sirolimus (otro anticanceroso, parecido al metotrexato). En diciembre del 2000 se anunció la virtual ausencia de reestenosis a los 4 meses, en stents recubiertos con sirolimus aplicados a 45 pacientes. Un año después, a comienzos del presente año, los resultados siguen confirmando esos excelentes resultados.

Otra aproximación prometedora es la de usar los stents liberadores con rapamicina, un medicamento antiinflamatorio que se usa en enfermos renales para ayudar a evitar el rechazo.

En conclusión, la Ciencia parece que comienza a dominar y anular el fenómeno de las restenosis.