En este mismo espacio divulgativo, el pasado 22 de octubre de 2011, nos referíamos a una espléndida conferencia que había impartido el profesor Carlos López Otín en la Fundación de Estudios Médicos (FEM) de Molina de Segura. El profesor López-Otín es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Oviedo y es un ejemplo claro y significativo internacional de los grandes científicos que investigan en el fascinante campo de la Patología Molecular, intentando aclarar las causas y soluciones para las enfermedades relacionadas con modificaciones en los genes y en las correspondientes proteínas que los genes codifican. 

Poco frecuente

El profesor López-Otín es un experto mundialmente reconocido en progeria. Esta enfermedad es un ejemplo (similar al del cáncer) de enfermedad genética, pero no hereditaria. La progeria es muy poco frecuente (menos de un caso por cuatro millones de niños) y se caracteriza por una gran aceleración del proceso fisiológico normal del envejecimiento, comenzando a manifestarse los síntomas hacia los dos primeros años, con solo un promedio de vida de unos 13 años. En más del 80% de los casos la muerte se debe a complicaciones como la ateroesclerosis, fallos e infartos cardíacos y trombosis coronaria. La razón de su interés, a pesar de su poca incidencia, es la de constituir un modelo único para poder comprender el proceso del envejecimiento y encontrar soluciones a las complicaciones que este proceso lleva consigo. 

La citada presnecia en Murcia del profesor López-Otín sirvió para que nos relatase cómo muy recientemente se habían publicado en la revista 'PNAS' los resultados esperanzadores del primer ensayo clínico realizado sobre niños con progeria  utilizando una molécula (lonafarnib) inhibidora de la enzima farnesiltransferasa, con mejoras en peso, audición, estructura ósea, flexibilidad de los vasos sanguíneos, etc. 

Con motivo del interesante ciclo de conferencias científico divulgativas titulado 'Ciencia para todos' que se está impartiendo en la Real Academia de Medicina y Cirugía de Murcia, el profesor López-Otín volverá a visitar Murcia próximamente, el 13 de junio, para impartir una charla titulada 'El genoma, la vida y las enfermedades'. Y casualmente, será posible que, con ese motivo, pueda ilustrarnos acerca de un reciente descubrimiento molecular sobre la progeria, cuya publicación, por su interés, ha sido adelantado on-line por la revista 'Science'. Su autoría corresponde al grupo del profesor Martin Bergö, del Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research de la Universidad de Gothenburg, donde además de sus importantes hallazgos en materias, que algunos ignorantes califican despectivamente como básicas (transducción de señales, genética de roedores), también se ocupa de temas con interés potencial clínico. Por cierto, el Dr. Bergö, obtuvo en 2007-2008 la beca bianual que financia la Fundación José Carreras y concede la European Hematology Society, destinada a jóvenes investigadores, por sus investigaciones (traducido) sobre El papel de cuatro enzimas que modifican post-traduccionalmente las proteínas CAAX en el desarrollo de dos diferentes malignidades hematológicas inducidas por Ras. Es decir, Patología molecular realizada en un laboratorio de investigación lo que, por otra parte, es una situación normal internacional.

Caja CAAX

En una proteína, una caja CAAX es una zona situada en el extremo carboxílico terminal, es decir, en uno de los extremos de la cadena que contiene esa secuencia en la que C significa un aminoácido prenalizado (con un grupo químico del tipo farnesilo o geranilo unido); A puede ser cualquier aminoácido alifático (usualmente, de cadena química abierta); y X varía, determinando su propia identidad la del enzima que puede actuar sobre la proteína. Entre tales enzimas están las farnesil transferasas y las geraniltransferasas que, respectivamente, catalizan la transferencia de grupos farnesilo y geranilo respectivamente. 

Por otra parte, las proteínas Ras y Rab están íntimamente relacionadas con los procesos de señalización, división celular y proliferación, por lo que sus alteraciones (determinadas por las de sus genes) están estrechamente conectadas a diversas patologías y malignizaciones. Teniendo en cuenta el título de la investigación galardonada con el premio antes citado de la Fundación José Carreras, no es extraño que el proyecto estrella de investigación del profesor Bergö durante el trienio 2009-2012 haya tenido por título (traducido) 'Las enzimas  procesadoras de las proteínas CAAX como blanco en el tratamiento del cáncer y de la progeria'. Y, permitiendo un fácil juego de palabras, el Dr Bergö ha dado en el blanco, a través de la regulación de la actividad de la enzima ICMT (acrónimo de isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa). 

Investigación

La prelamina A es otra proteína CAAX y tiene mucho que ver con ciertas progerias. Es fácilmente enlazable a las membranas celulares. Se conocía que una mutación en el gen que la codifica origina una modificación que es la causa de ciertas progerias, como la Hutchinson-Gilford, donde lo que ocurre es que formas farnesiladas y metiladas de la prelamina A se acumulan de un modo inadecuado sobre la membrana nuclear. Y aquí es donde interviene la enzima ICMT, que cataliza el proceso de metilación y es especialmente activo en la progeria, por lo que el punto de partida podría ser intentar disminuir o bloquear la actividad ICMT. ¿Valdría esta hipótesis?

Las investigaciones del Dr. Bergö se han realizado con ratones modelo y cultivos celulares, entre ellos los de células cultivadas de niños con progeria. Y, efectivamente, con una forma alélica hipofuncional de la ICMT ha encontrado que, como esperaba, se abolió la senescencia prematura en ciertos cultivos de fibroblastos (Zmpste24 deficientes) y en los cultivos de fibroblastos humanos de niños con progeria 

El profesor Bergö ya está colaborando con un excelente grupo científico e industrial de Singapur para desarrollar sustancias químicas que puedan funcionar como fármacos bloqueantes de la ICMT para de ese modo evitar el desarrollo de la progeria y, posiblemente, también, enlentecer el envejecimiento normal humano. Hay que recordar que una buena parte de los fármacos que usamos habitualmente son también sustancias que afectan, activando o inhibiendo, las actividades de determinadas enzimas relacionadas con el proceso patológico que se trate. Y como siempre, repetir que estos hallazgos resaltan la necesidad de investigar, y hacer buena ciencia (la ciencia, más que otras divisiones, se puede calificar solo de buena y mala), no obsesionarse por los resultados prácticos inmediatos y no levantar esperanzas prematuras.

·· Más información en:  http://www.sciencemag.org/content/early/2013/05/15/science.1238880.full.pdf