Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Un gen para el aceite de la vida

En las semanas previas a la fiesta de los Óscares los cinéfilos han de esforzarse si quieren contemplar las principales películas nominadas

En las semanas previas a la fiesta de los Óscares los cinéfilos han de esforzarse si quieren contemplar las principales películas nominadas. Una de ellas, El aceite de la vida, ha hecho volver a George Miller a la dirección. Miller tras el éxito de la trilogía de Mad Max, tuvo una experiencia frustrante con Las brujas de Eastwick, reintegrándose a su otra profesión, la de médico, declarando que sólo retornaría al cine si se enamoraba de una historia. 
 
El aceite de la vida tiene dos nominaciones, una a la del mejor guión original (Nick Enright y George Miller) y otra a la de la mejor actriz femenina, por la interpretación que Susan Sarandon hace de Michaela Odone, lingüista de origen irlandés, esposa de Augusto Odone, economista ítalo-americano, padres ambos de Lorenzo, un niño afectado de una rara enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, que se transmite vía materna, no afecta a las hijas, pero sí al 50% de sus hijos varones. Su nombre, adrenoleucodistrofia se puede abreviar como ALD.
 
El filme narra una historia real, de modo más preciso que una versión televisiva que en España se emitió el verano pasado. En 1983, Lorenzo, hasta entonces un niño normal, sufre una primera crisis de agresividad. Su estado se agrava rápidamente y tras diversos avatares es diagnosticado en el Hospital Pediátrico de Washington como afectado de la forma severa de ALD, lo que supone una condena de muerte a corto plazo. No se resignan sus padres y rápidamente intentan aprender todo lo posible acerca de las complejas vías del metabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), especialmente los de 24 y 26 átomos de carbono que se acumulan excesivamente en esos enfermos. El profesor Dr. Nikolais (Peter Ustinow) receta una dieta desprovista de AGCML, pero siguen acumulándose en el niño y, lo que es peor, van destruyendo las capas protectoras de mielina que poseen las células nerviosas produciendo un rápido deterioro neurológico en Lorenzo. Los Odone, basándose en una investigación, experimental sobre ratas, publicada en una poco conocida revista polaca, suministran por su cuenta a su hijo, mediante una sonda nasogástrica, el triglicérido (grasa) del ácido oleico, obtenido puro por una empresa de Cleveland para su eventual uso como lubricante industrial. Los primeros resultados son prometedores, pero pronto se produce un estancamiento.
 
En su lucha contra el tiempo, los Odone y la Asociación de familiares de afectados, en noviembre de 1984, organizan una convención científica que no ve terapias a corto plazo. Augusto y Susan llegan a la conclusión de que sería posible reducir la síntesis de los AGCML indeseables usando otro glicérido o grasa, el del ácido erúcico (un ácido graso monoinsaturado de 22 átomos de carbono), cuya purificación, a partir de aceite de colza consigue un científico casi jubilado de una empresa química londinense. Los Odone inician el nuevo tratamiento con una mezcla de las grasas de los ácidos oleico y erúcico, consiguiendo que los niveles de AGCML de Lorenzo bajen a la normalidad y que a pesar de la irreversibilidad de las alteraciones neurológicas se produzca una apreciable mejoría del niño, que aún vive actualmente. Las autoridades americanas han llegado a aprobar incluso el uso de esta mezcla del “aceite de la vida”.
Las nominaciones del filme por si mismas constituyen un éxito pero la pregunta inmediata es la de si la realidad cinematográfica equivale a la realidad científica, más aún cuando tras verla, quedan imágenes de enfermeras duras de corazón, médicos engreídos y pomposos, grupos de padres que actúan como en rebaños,  etc., con la aparición de una solución mágica que viene de las manos de unos esforzados padres enfrentados a la ciencia oficial. ¿Es así la realidad? Relativamente. Por ejemplo, la colaboración de la Asociación de Distrofia Muscular ha permitido en USA que el Dr. Kunkel consiga la clonación del gen de la distrofina. En España organizaciones como la Asociación de Lucha Contra el Cáncer y la ONCE cuentan también en su haber con importantes logros.
Respecto a la ALD o adrenoleucodistrofia, hace un mes, coincidiendo casi con el estreno mundial de la película, el Dr. Jean Mosser de la Facultad de Medicina de Estrasburgo, con otros grupos de Paris, Heidelberg y Baltimore han conseguido la exacta identificación del gen defectuoso ocasionante de la enfermedad. Para comenzar su catabolismo, todos los ácidos grasos previamente, mediante enzimas denominadas acil­CoA sintetasas, han de pasar a la forma de ésteres del CoA (coenzima A). Para los AGCML existe una enzima especial que cataliza el proceso, la AGCML-CoA sintetasa. En los enfermos de ALD los AGCML se acumulan y no se esterifican, causando la destrucción de las capas de mielina. Por tanto, la proteína que falla está relacionada con el proceso de esterificación y podría ser la propia AGCML-CoA sintetasa. Otras investigaciones del propio Dr. Mosser todavía no publicadas demuestran que el tratamiento con el aceite de la vida de los Odone ocasiona trombocitopenias por rotura de las membranas plaquetarias hasta en un 40% de los pacientes tratados. Tampoco es positivo el hecho de que su administración a niños que aún no han desarrollado los primeros síntomas clínicos no retrase en nada su aparición. Todo ello se debe a la existencia de una serie compleja de fenotipos o expresiones de la ALD debidas al fenómeno denominado penetrancia que está relacionado con otros genes autosómicos que aún permanecen sin identificar. Por tanto desgraciada, pero también esperanzadamente, para obtener una verdadera terapia definitiva de la ALD tendremos que esperar al lento pero seguro desarrollo de la terapia genética molecular que en un futuro todavía impredecible podrá conseguir sustituir el gen o genes defectuosos de la ALD por otro(s) correctos de acuerdo con los avances que se vayan alcanzando en la Patología molecular, aunque ello no es obstáculo para que en algunos casos las aportaciones intuitivas no puedan ser valiosas.
 
Información adicional
 
El material genético humano está compuesto por unos cien mil genes diferentes con múltiples posibles alteraciones para cada uno. Algunos cambios no producen una alteración esencial en las propiedades biológicas de la proteína codificada por el gen, pero en otros casos se desencadenan graves patologías.
 
Se conocen ya miles de alteraciones genéticas. De ellas tan solo en algunos centenares de casos se ha identificado al gen responsable. Aun en menos casos se ha aislado y clonado el gen buscado y tan solo en pocas ocasiones se ha logrado la sustitución de genes defectuosos por otros correctos en modelos biológicos. Tan solo se han efectuado unos pocos intentos específicos de verdadera terapia genética en humanos.
 
 
Las proteinopatías y enzimopatías debidas a genes defectuosos causan la anormal falta o el exceso de metabolitos. Las neuronas o células nerviosas son muy sensibles a esos desequilibrios. Por ello fácilmente se producen graves desórdenes neurológicos.
 
La adrenoleucodistrofia, ALD, afecta a 1 de cada 20.000 varones. La acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga, AGCML, puede superar 4-5 veces los valores normales . La ALD infantil severa produce insuficiencia adrenal y síntomas neurológicos entre los 5 y 12 años. La desmielinización del sistema nervioso central y la muerte ocurren a los pocos años. La otra forma de enfermedad, adrenomielopatía, AMN, de adultos es más suave, se evidencia entre los 15-30 años y su evolución es más progresiva.
 
 
Los peroxisomas son suborgánulos intracelulares sencillos descubiertos hace 30 años por el premio Nobel de Medicina De Duve, abundando sobre todo en hígado y riñón. Se relacionan con el metabolismo oxidativo, entre ellos la beta-oxidación catabólica de los AGCML especialmente los de 26 átomos de carbono.
 
Los peroxisomas poseen en su interior más de 40 enzimas diferentes. En su membrana es muy abundante la proteína PMP70, que pertenece a la llamada superfamilia de proteínas transportadoras peroxisomales conocidas como "casetteATP -enlazantes ". La falta de PMP70 causa el síndrome de Zellweger.
 
 
* La ALDP es la proteína defectuosa de la ALD. Se acaba de conocer que sus aminoácidos casi coinciden con los de la PMP70. Su papel funcional más que como AGCML-CoA sintetasa puede ser el formar un dímero con la PMP70 para actuar de transportadora peroxisomal de esa enzima. Por ello su falta anularía ese transporte y el paso peroxisomal de AGCML a AGCML-CoA, acumulándose los AGCML.