Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

SIDA: matar al mensajero

Dentro de unos meses, hacia el verano próximo, es posible que los grandes medios mundiales de información y comunicación se ocupen si, como es previsible, el Comité Asesor del ADN Recombinante de los Institutos de la Salud estadounidenses y la FDA (Food and Drug Administration) dan su aprobación para que se realice, del primer tratamiento clínico en fase I sobre 6 pacientes de SIDA

Dentro de unos meses, hacia el verano próximo, es posible que los grandes medios mundiales de información y comunicación se ocupen si, como es previsible, el Comité Asesor del ADN Recombinante de los Institutos de la Salud estadounidenses y la FDA (Food and Drug Administration) dan su aprobación para que se realice, del primer tratamiento clínico en fase I sobre 6 pacientes de SIDA, tratamiento consistente en el uso de un ribozima de ARN, ácido ribonucleico, especial, con capacidad catalítica para romper, inactivar, matar, al propio ARN del virus VIH ( Virus de la Inmunodeficiencia Humana) responsable del SIDA, ARN que es el portador del mensaje genético necesario para su replicación infectiva, es decir que actúa de mensajero.
 
Empecemos la historia comentando lo que es un ribozima. Como también sucede en otros órdenes de cosa, en Biología, incluso en Biología molecular, las afirmaciones más dogmáticas han tenido que ser matizadas conforme se ha profundizado en los conocimientos respectivos. Así ocurrió con el principio de que el flujo de la información genética necesariamente habría de seguir el camino ADN ARN proteínas, ya que en un momento determinado se hizo evidente que en algunos casos como el de los retrovirus, virus con ARN en su genoma, tal es el caso del VIH, para replicarse ha de existir un flujo informativo al contrario: ARNADN. 
 
Otra situación similar fue la sistemática relación un gen  una enzima o proteína, que ha tenido que variarse en sentido cuantitativo al conocerse la frecuente necesidad de que para codificar una proteína se necesita la información de varios segmentos génicos, mientras que, en otros casos un gen puede codificar para varias proteínas. Pero tanto o más significativo ha sido la necesidad de renunciar al pensamiento imperante durante 75 años de la identificación del concepto de enzima o catalizador biológico con la necesidad de su naturaleza proteínica. Fue en 1982 cuando Thomas R. Cech, de la Universidad de Colorado, descubrió en un protozoo Tetrahymena, que había moléculas de ARN capaces de escindirse ellas mismas catalíticamente, sin necesidad del concurso de cualquier otra proteína o enzima. Al año siguiente Sidney Altman, un químico de origen canadiense trabajando en la Universidad de Yale, demostró el carácter catalítico de algunas moléculas de ARN, responsables de catalizar la ruptura de otras moléculas diferentes a las del propio ARN, que de este modo demostraba no ser tan solo, como tradicionalmente se pensaba, un portador pasivo intracelular de la información genética, un mensajero, sino, al menos en algunos casos, una verdadera enzima, lo que desde entonces se ha denominado como ribozima. 
 
Las posibilidades que ello ofrecía eran enormes y la propia Real Academia Sueca de las Ciencias al otorgar a ambos investigadores el premio Nobel de Química, en 1989, ya anticipaba respecto al descubrimiento que posiblemente ello proporcionará una nueva herramienta para la tecnología genética, con potencial para crear una nueva defensa contra las infecciones víricas.
 
Hasta ahora se ha confirmado la existencia de más de un centenar de moléculas diferentes de ribozimas capaces de catalizar a casi una decena de reacciones distintas y ello ha permitido también nuevos enfoques respecto a la pregunta de qué materiales fueron los esenciales para hacer posible la aparición y evolución de la vida sobre la Tierra, la vieja discusión de quién fue primero si el huevo o la gallina, en este caso representados respectivamente por el material genético y por las enzimas proteínicas, ya que para la obtención de uno de ellos se necesita el concurso previo del otro. Por ello el descubrimiento de un material genético ARN con características enzimáticas, podría ser la solución a ese problema evolutivo.
 
Volviendo al retrovirus VIH, el bloqueo de la replicación de su ARN sería una buena estrategia para controlar o anular su infectividad. Las posibilidades son variadas y en la denominada como antisentido lo que se pretende es construir pequeñas moléculas de ADN o ARN, denominadas oligómeros, cuyas secuencias de bases se ordenen de modo que sean capaces de enlace y bloqueo de una zona común, no variable, en las diferentes formas o variantes del ARN vírico, zona que a la vez ha de ser esencial para la replicación vírica. Entre las dificultades a resolver está la frecuente corta vida media de estos oligómeros. Otra aproximación es la que señalábamos al comienzo de este artículo y es seguida por ejemplo por el investigador del SIDA Flossie Wong-Staal de la Universidad de California y el bioquímico Amold Hampel de la Northem Illinois University, que al igual que otros investigadores, pero quizá de un modo más avanzado, pretenden diseñar en el laboratorio ribozimas nuevos o modificaciones de otros preexistentes, de modo que su secuencia sea capaz de reconocer a esas zonas sensibles del ARN vírico a las que nos acabamos de referir, tras lo cual se produciría su eliminación catalítica con lo que el genoma del virus quedaría imposibilitado para replicarse y continuar su ciclo infectivo. En experiencias realizadas sobre cultivos celulares de linfocitos T infectados con VIH el uso de alguno de estos ribozimas, obtenidos biotecnológicamente, ha conseguido reducir la infección a una diezmilésima parte de la que tiene lugar en ausencia del tratamiento.
 
Esta aproximación también será de gran valor en los cánceres relacionados con oncogenes. Hace algún tiempo se consiguió romper y anular la forma mutada del oncogén ras que a veces está asociado a la aparición del carcinoma de vejiga humano, encontrándose que con ello también se anulaban las propiedades invasivas, tumorogénicas y metastásicas del propio carcinoma. Sin embargo, la utilidad clínica de ello es limitada ya que solo de un 5 al 10% de cánceres de vejiga poseen la mutación ras y además el carcinoma de vejiga es tratable mediante quimioterapia convencional.
 
  Otro caso diferente es el del SIDA, en el que por sus implicaciones se puede ser más arriesgado. Las primeras experiencias in vivo sobre pacientes consistirán en extraer los linfocitos T de los pacientes e infectar estas células con un retrovirus controlado no patógeno, al que se le haya añadido el ribozima especialmente diseñado para romper una porción específica muy conservada del comienzo del ARN del VIH, esperando que el ribozima actúe y con ello bloquee la replicación de las partículas víricas del VIH, con lo que lo linfocitos serían devueltos sanos a los pacientes. 
 
En todo caso y para no lanzar prematuramente las campanas al vuelo hay que recordar que desde hace tres años se vienen realizando con otros ribozimas pruebas anti-VIH en sistemas biológicos tales como cultivos celulares y que hasta ahora han existido problemas de accesibilidad y de sincronización temporal, es decir que no se ha conseguido adecuadamente que los ribozimas alcancen su lugar exacto de actuación y que ello ocurra en el momento oportuno. Pero lo que sí parece posible afirmar es que el camino que se está explorando es esperanzador y que ha de proseguirse desbrozándolo y eliminando las piedras que lo entorpecen, con la esperanza de que antes o después nos conducirá hasta el lugar deseado.
 
 
Información adicional
 
* El primer intento de uso de un ribozima biotecnológico para escindir el ARN del virus HIV causante del SIDA se realizó en 1990 en el Sloan Kettering Cancer Centre de Nueva York por el Dr. Sullenger. El sistema no funcionó como se esperaba lo que el Dr. Cech, uno de los codescubridores de los ribozimas, achacó a problemas de accesibilidad celular interna.
 
*Cech y Sullenger, trabajando en colaboración, han desarrollado otro ribozima diferente al de Wong y Hampel, Contiene además una secuencia de empaquetamiento del HIV, es decir información genética que facilita el ensamblaje de los componentes víricos, con la esperanza de que ello también ayude a que el ribozima alcance su objetivo con precisión, primeramente, dentro de la célula infectada localizando al virus y, en segundo lugar, actuando en el lugar exacto del genoma vírico.
 
*Se intensifica la idea del papel crucial del ARN en las primeras fases de protovida sobre la Tierra. Se conocen ribozimas que pueden actuar catalíticamente sobre sí mismos, cortando las moléculas de ARN en lugares específicos, mientras que en otros casos operan sobre ARN diferentes e incluso, como se sabe recientemente, también pueden modificar las propias moléculas de ADN.