Tal como indicábamos en el artículo anterior, "Obesidad: la plaga", hoy nos ocuparemos de los condicionantes moleculares de la obesidad, es decir, de las señales que viajan entre el sistema digestivo, los depósitos grasos corporales y los centros cerebrales, en el hipotálamo, que controlan el apetito, la saciedad y el metabolismo.

Su conocimiento es una base científica necesaria, aunque no suficiente, para poder desarrollar posteriormente fármacos que modulen el proceso y ayuden a conseguir los deseos y la necesidad de perder peso que tienen el 30% de los varones y el 45% de las mujeres de muchos países desarrollados. En una reciente revisión publicada por los doctores Yanovski, reputados especialistas en estos temas, en la revista New England Journal of Medicine, señalaban que, en muchos aspectos, la situación actual del tratamiento farmacológico de la obesidad era similar al la del tratamiento de la hipertensión hace varias décadas. Hay pocos medicamentos disponibles, su eficacia es limitada, y la predicción de sus resultados es incierta. Al igual que el conocimiento de las causas moleculares de la hipertensión ha llevado a espectaculares avances en su tratamiento, cabe esperar que suceda en el futuro respecto a la obesidad.

GENES. Una dieta y una actividad física adecuadas son un punto de partida esencial para controlar el peso, pero lo mismo que ocurre con la hipertensión o el nivel de colesterol, son numerosos y variados los genes que condicionan el peso corporal. Si dispusiésemos respecto a la obesidad de la misma amplitud de conocimientos que tenemos respecto a la hipertensión o el colesterol, sin duda también podríamos contar con un amplio arsenal terapéutico farmacológico, tal como ocurre en esos casos.

En el año 1970, en una colonia de ratones existentes en un laboratorio americano comenzó a desarrollarse una variante obesa de los mismos. Los ratones adultos llegaban a pesar el triple que sus hermanos normales, la tendencia a la obesidad se transmitía genéticamente y como consecuencia de la misma desarrollaban complicaciones metabólicas muy semejantes a la diabetes tipo II (no insulina dependiente) que aflige a los humanos en su madurez o vejez. A finales de 1994, tal como nos hicimos eco en estas páginas, el Dr. Friedman había conseguido identificar, aislar y clonar el gen ob (obeso), es decir, el gen cuya mutación hace que se ocasione la obesidad severa hereditaria de esos animales. El gen codifica la síntesis de una "hormona de la saciedad", la leptina, controladora de la obesidad, que actuaría como una señal de alarma sobre la región cerebral del hipotálamo (una especie de central reguladora del organismo) que dirige y armoniza la producción de toda una serie de factores hormonales que, más o menos directamente, actúan sobre los tejidos periféricos como los depósitos grasos o el hígado, regulándolos metabólicamente. La consecuencia final de la leptina sería impedir metabólicamente que se siguiesen sintetizando y depositando moléculas de grasas en el tejido adiposo. En los ratones (o humanos) genéticamente obesos, al faltar esa hormona de la saciedad, fallaría el delicado mecanismo regulador y se produciría una excesiva ingesta de alimentos.

HORMONAS. En los últimos años se ha ido descubriendo que diversas hormonas y factores controlan lo que comemos y nuestro peso: la ya citada, , Por ello, hoy podemos hablar de la existencia de sustancias hormonales, con carácter anorexigénico, es decir, favorecedores de la pérdida del apetito y de la pérdida de peso, tales como la leptina, , CRH, CART, urocortina, péptido 1 tipo glucagón, oxitocina, neurotensina y melanocortinas (MCH), como la hormona estimulante de melanitos (alfa-MSH). Por el contrario, otras hormonas o péptidos orexigénicos estimulan el apetito y el incremento de peso: grelina, AGRP, neuropéptido Y (NPY), orexinas A y B, hipocretina 1 y 2 o galanina. Tambien son reguladoras otras sustancias como la proteínas desacopladotas (UCP), laPYY3-36, bombesina (BN), insulina, orexina o atractina. Vamos a comentar algunos detalles descollantes respecto algunos de estos factores.

La expectación despertada por el descubrimiento de la leptina fue muy grande ya que sintetizada en el tejido graso, actuaba como una señal de que ya había suficiente depósito adiposo y llegaba al cerebro para que éste emitiese la señal de restringir la ingesta. El sistema funciona en ratones pero pronto se comprobó que en humanos no era extrapolable ya que solo realizaba bien la función en personas delgadas pero no en obesas. Investigadores ingleses descubrieron que la causa era la necesidad de un sistema molecular que ayudase a la leptina a atravesar la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. En los obesos este ssitema de transporte es poco eficaz y la leptina no llega a ejercer su acción en el hipotálamo, que es la de la impedir la liberación de neuropéptido Y, estimulante del apetito.

De la grelina, un agente incrementador del apetito descubierto recientemente, producida en el estómago e intestino delgado, pero que actúa en el cerebro, nos ocupamos hace unos pocos meses en estas páginas ("La hormona del apetito"). No la comentamos y dedicaremos unos comentarios relacionados a MSH y MCH.

MELANO. Las melanocortinas son un grupo de hormonas producidas en nuestra hipófisis cerebral, la hipófisis. Entre ellas se encuentran las MSH u hormonas estimulantes de melanocitos (MSH). La alfa-MSH, en las células melanocíticas de la piel favorece la formación del pigmento marrón de melanina que caracteriza el color de la piel, pero la hormona también posee otras funciones en el cerebro, como la de reprimir el apetito. Por ello se consideró lógico el descubrimiento de que la leptina estimula la producción de alfa-MSH.

Se han identificado diversos tipos de moléculas receptoras de las melanocortinas (MCR). Una mutación en uno de esos receptores el MCR-4 cerebral es causa de algunas obesidades severas humanas. Y un mutante de ratón, el ratón agouti, posee un color amarillento porque produce una gran cantidad de la proteína agouti que bloquea al receptor de la piel MCR-1 de MSH, con lo que se impide la pigmentación cutánea. Pero, simultáneamente, estos ratones son muy gruesos, porque la proteína agouti también bloquea en el cerebro a los receptores MCR-1, MCR-3 y MCR-4 de MSH.

Lo curioso ha sido el descubrimiento del dermatólogo Norman Levine, de la Universidad de Arizona, quien buscando un estimulador del bronceado para proteger la piel utilizó una sustancia, melanotan II, o uno de sus metabolitos, el PT141, con la intención de que estimulase al receptor MCR-1. Entre los efectos previsibles estaría el de un mayor bronceado y, posiblemente, el de una pérdida de peso. ¿Qué sucedió?. Lo que se produjo fue el descubrimiento de una sustancia que, posiblemente, mejore los efectos del popular Viagra.