Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

iPS con problemas

iPS con problemas
Ilustración :: ÁLEX

En los últimos días dos importantes investigaciones publicadas en la revista  NATURE parecen arrojar un jarro de agua fría sobre las grandes esperanzas biomédicas existentes respecto a las células madre, células precursoras o células troncales, que son diversas formas de denominarlas y, sobre todo, respecto a las denominadas hiPS  (células madre pluripotentes inducidas humanas) que son las obtenidas a partir de células humanas ya diferenciadas.

PRECEDENTES
De las células madre o troncales nos hemos ocupado con anterioridad en esta misma sección. Varios grandes avances científicos acaecidos en el año 1999 posibilitaron su cultivo en el laboratorio haciendo que esa fecha se considerase como el punto de partida de su desarrollo. Sus posibles aplicaciones médicas en la terapia celular nos parecían, y nos siguen pareciendo, fascinantes. El número de investigadores dedicados a ellas y el de investigaciones publicadas se disparó. Pocos meses después, lo glosábamos en esta misma sección del periódico (http://servicios.laverdad.es/cienciaysalud/10_2_5.html), recordando la frase pronunciada en 1671, ya ciego, por el gran poeta inglés John Milton: "La juventud anuncia al hombre, como la mañana anuncia al día", en el sentido de indicar que, en cualquier proceso, las etapas iniciales están cuajadas de potencialidad, de flexibilidad respecto a los desarrollos futuros, más especializados que conducen a la diversidad. Normalmente la versatilidad, la flexibilidad y la adaptabilidad están reñidas con la especialización. Durante el desarrollo embrionario, éeste se inicia con células que muestran una potencialidad total, es decir, pluripotencia, lo que significa que pueden ser convertibles en las células de los diversos tejidos y órganos, pero conforme se incrementa la especialización, paulatinamente disminuye esa potencialidad o capacidad de transformación en tales células diferenciadas.

La subsiguiente discusión ético-moral-religiosa originada sobre la licitud o no de usar ciertos embriones como fuente de células madre en las investigaciones o en posibles aplicaciones comenzó a acallarse cuando en los años 2006 y 2007 comenzaron a darse a conocer los resultados de algunos laboratorios en el sentido de que se podía partir de células somáticas humanas diferenciadas (hepáticas, de tejido graso, de la piel, etc.) y mediante ciertas técnicas conseguir su reprogramación inducida hasta convertirlas en  células madre pluripotentes que se pudiesen utilizar para lograr su diferenciación en los diversos órganos y tejidos. Para conseguirlo los investigadores pioneros en el campo partieron de fibroblastos a los que les añadían ciertos factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4 Y Mick). Usando sus propios términos, señalaban los investigadores que las células madre iPS así obtenidas eran semejantes en morfología, expresión génica y otras propiedades a las propias células madre de origen embrionario. Asimismo, que los datos aportados demostraban que ciertos factores definidos pueden reprogramar las células humanas hasta el estado de pluripotencia y servir para diseñar métodos para que, a partir de las propias células del paciente, se puedan desdiferenciar y convertirlas mediante los cultivos oportunos en células útiles para realizar posibles terapias celulares de órganos y tejidos sin las complicaciones de las respuestas inmunológicas propias de los trasplantes. Una ilusión largamente soñada parecía que comenzaba a convertirse en realidad: la etapa de la terapia celular para el tratamiento de multitud de enfermedades diferentes.

REALIDAD
No sin razón D. Miguel de Unamuno afirmaba que "La verdadera ciencia enseña, por encima de todo, a dudar y a ser ignorante". Lo normal no es la sencillez, sino la complicación y, desde luego, cualquier proceso biológico suele ser tremendamente complejo. Por ello, a pesar de lo ilusionante de las nuevas posibilidades abiertas, de los innumerables grupos investigadores trabajando con tesón sobre el tema, de los múltiples intentos de aplicabilidad clínica (cabe recordar que en el mundo aún no ha finalizado con éxito ningún ensayo clínico de fase III para el uso clínico de células madre), etc., las complicaciones están muy lejos de ser resueltas.

¿Por qué?. Los dos artículos a los que nos referíamos al inicio pueden darnos pistas al respecto ya que constatan la aparición de nuevas mutaciones somáticas y de ciertas alteraciones estructurales en el genoma durante el proceso de reprogramación, aislamiento y expansión de las células iPS. En concreto los cambios genómicos se refieren a alteraciones en las zonas genómicas conocidas como CNV (cambios en las variaciones en el número de copias). Y no podemos olvidar que en los últimos años se está aclarando que estas zonas tienen un papel principal en la regulación y control del genoma y en el origen de determinadas enfermedades.

Según el científico español Lluis Montoliú: “Estos datos vienen a reforzar los aparecidos recientemente, sobre alteraciones en el cariotipo y en el patrón epigenético de las células iPS y demuestran, esta vez de forma directa, que el procedimiento actual de reprogramación nuclear por factores, diseñado por Yamanaka, en cualquiera de sus variantes, impone un estrés a las células que conlleva el acúmulo de alteraciones irreversibles en su genoma. Estos sorprendentes resultados apuntan hacia una mayor cautela antes de cualquier posible aplicación clínica derivada de células iPS con objetivos terapéuticos, en medicina regenerativa, mientras los procedimientos de reprogramación sigan asociados a la aparición de alteraciones genéticas, quizás algo consubstancial al proceso de reprogramación”.

NATURE
El primero de los artículos publicados en NATURE se titula (traducido) `Variación en el número de copias y selección durante la reprogramación hacia la pluripotencia´. Sus 20 prestigiosos coautores pertenecen a 9 importantísimos centros investigadores de Canadá (4 ), Finlandia (4 ) y Alemania (1 ). 

El segundo de los artículos se titula (traducido) `Mutaciones somáticas codificantes en iPS humanas´ y sus 25 investigadores se reparten entre 10 centros de investigación, 9 norteamericanos y uno español. Se trata éste del excelente Centro de Medicina Regenerativa, ubicado en Barcelona, al que pertenecen 2 de los autores, Alessandra Giorgetti, Nuria Montserrat así como su director, el gran científico de Hellín Juan Carlos Izpisua Belmonte, quien ya ha recibido diversos premios por su gran trayectoria profesional tales como el National Science Foundation Creativity Award (1999), el American Heart Association Established Investigation Award (2000) o la Medalla del Spanish College of Pharmacy (2006). Los autores concluyen señalando que sería necesario para todos los linajes de células iPS, en particular para aquellos que se liguen a objetivos clínicos, revisar y confirmar su estabilidad cromosómica, genómica y la ausencia de mutaciones adicionales a las ya existentes en el tipo celular somático del que derivan, mediante el uso de equipos y procedimientos de secuenciación masiva de ultima generación. Ello quizá limite fuertemente su posible utilización en la clínica, pero, posiblemente potencie la investigación para diseñar nuevos procedimientos de reprogramación celular que puedan resultar más eficaces y seguros que los actuales.

A este respecto es esperanzador saber que en la revista NATURE METHOD de esta semana se expone un nuevo sistema (denominado PluriTest) más eficaz que el existente hasta ahora (ensayo del teratoma) para controlar la pluripotencialidad de las células en los trabajos sobre reprogramación de células madre. En definitiva, que una vez más se hace patente la necesidad de más y mejores investigaciones al respecto.