Cientos de millones de personas, concretamente más del 3% de la población mundial, sufren alguna enfermedad neurológica importante. En casi la tercera parte de tales casos, la patología está asociada a algún o algunos factores genéticos o hereditarios, es decir, a algunas alteraciones genéticas. En la mayor parte de las ocasiones, la evolución inexorable de las mismas conduce a deterioros neurológicos cada vez más intensos.

En todo caso, la incidencia de las enfermedades neurológicas que poseen componentes hereditarios es igual o supera a la de todo el resto de las patologías hereditarias. Desgraciadamente para esas graves afecciones neurológicas no existen en general tratamientos médicos o quirúrgicos de gran eficacia Hemos de limitarnos fundamentalmente a los meramente paliativos que, como máximo, consiguen modificar levemente, ampliándolo, el periodo de tiempo evolutivo del proceso. Entre esas enfermedades neurológicas se encuentran el síndrome de Down, epilepsias, el síndrome del X frágil, el de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, así como otras menos conocidas popularmente como las de Charot-Marie-Tooth, la de Krabbe, leucodistrofia metacromática, Lesch- Nyhan, etcétera.

TERAPIA GÉNICA. Sin embargo, los brillantes logros de la biología y de la genética molecular hacen vislumbrar un posible próximo cambio en estas casi sombrías realidades. La solución radicaría en la terapia génica, en este caso denominable como una verdadera neurocirugía molecular. ¿Puede ser ello posible?. Vamos a tratar de responder a este interrogante, que es el mismo que hace menos de cinco años se planteaba en torno a la terapia génica de enfermedades no neurológicas. Las pruebas realizadas en los últimos tres años y las actualmente en curso se han encargado de responder, en el sentido de sustituir la interrogación por un signo de admiración. Ello se debe a los logros ya obtenidos en casos, por ahora en pequeño número, de deficiencias de adenosina desaminasa (los niños-burbuja), de Fibrosis cística (una de las patologías hereditarias más frecuentes y graves) o de hipercolesterolemia familiar.

La neurocirugía molecular aun está dando sus primeros pasos, pero las ideas parecen claras respecto a sus posibilidades. Se trataría, según el caso, de transferir un gen, incrementar su eficacia o de inhibirlo, con la particularidad de que los genes objeto de la manipulación se encuentran en las células nerviosas cerebrales. Lo que se pretende es prevenir la aparición de la enfermedad antes de que comiencen los síntomas o, si éstos ya están presentes, revertir o amortiguar su evolución negativa. El punto de partida es prometedor, ya que rápidamente los científicos están adquiriendo un conocimiento más exacto sobre los genes que están implicados en las enfermedades neurológicas degenerativas. Algunas de ellas son monogénicas, es decir, que tan solo está afectado un gen, lo que facilita enormemente la tarea. Además, a pesar de ser severas, en la mayoría de los casos los pacientes son normales cuando nacen y su deterioro tarda cierto tiempo en producirse, por lo que podría realizarse el correspondiente diagnóstico antes de que se evidenciaran los síntomas. Entre las enfermedades más abordables estarían las distrofias (adrenoleucodistrofia ligada al X, leucodistrofias metacromáticas, enfermedad de Krabbe), así como las enfermedades lisosomales (mucopolisacaridosis, lipidosis, gangliosidosis) y otras.

PARKINSON. En cuanto a la más usual enfermedad de Parkinson, su solución parece más lejana. Sus síntomas aparecen como consecuencia de la pérdida de más del 90% de un grupo específico de células, de neuronas dopaminérgicas nigroestriadas. Aunque los síntomas no se evidencian normalmente hasta después de los 40 años de edad, uno de los problemas mayores es el de carecer de un método de diagnóstico presintomático que permitiera identificar con antelación a las personas que posteriormente vayan a desarrollar la enfermedad. Si ello fuera factible, aun sin identificar precisamente a los genes implicados en el desorden, podrían realizarse aproximaciones terapéuticas basadas en introducir en las células cerebrales genes productores de factores del crecimiento que frenasen la muerte celular de las neuronas nigrales. También se podrían trasplantar (de hecho se hace en algunos casos, en enfermos ya afectados) células productoras de L-dopa o de dopamina, tales como las fetales, cuya principal dificultad es su suministro, aunque se están realizando investigaciones para usar células modificadas en cultivo que ejerzan los mismos efectos.

Respecto a la enfermedad de Alzheimer, es positivo que recientemente se hayan identificado ciertos factores genéticos de riesgo, lo que sin duda facilitará el desarrollo de un método de diagnosis temprana. Esto es esencial para que la terapia pueda comenzar antes de que se inicie el deterioro, con las consiguientes muertes neuronales. Aunque por ahora las aproximaciones al respecto sean demasiado teóricas, se piensa en la posibilidad de la transferencia de ciertos alelos de lipoproteínas que muy recientemente se ha demostrado que protegen contra el desarrollo de la enfermedad. Otra posibilidad sería la de trasplantar genes que bloqueen la producción de la molécula precursora de la proteína beta-amiloide asociada a la enfermedad, o la transferencia de genes que consigan bloquear la apoptosis o muerte neuronal.

TUMORES. Quizá el aspecto en el que se da un mayor avance clínico sea el relativo a los cánceres primarios o metastásicos del sistema nervioso central. Los tratamientos clásicos (radioterapia, cirugía, quimioterapia) no suelen ser demasiado eficaces. En estos casos no se trataría siquiera de descubrir el defecto responsable del tumor, sino tan solo de destruirlo. El asunto ya está al nivel de los primeros ensayos clínicos, consiguiéndose la introducción de un retrovirus especial, parecido al del SIDA, muy infectivo, pero que está modificado de modo que solo infecta a las células en división tales como las tumorales, pero no a las normales, es decir, a las neuronas desarrolladas. Al retrovirus se le inserta asimismo un gen timidina quinasa, de manera que, una vez realizada la transferencia vírica, si se suministra una sustancia especial, el ganciclovir, en las células infectadas con el retrovirus tiene lugar la expresión del gen timidina quinasa lo que provoca que el ganciclovir se convierta en un producto tóxico para las células tumorales, que provoca su destrucción específica sin que se afecten las sanas.

Con animales de experimentación se han logrado excelentes éxitos y los primeros ensayos clínicos en pacientes humanos están resultando muy esperanzadores. En España existe en fase operativa al menos una Investigación clínica usando este tipo general de aproximación. El grupo investigador está dirigido por una bióloga molecular y en el mismo se integran otros componentes, incluyendo a neurocirujanos. Cuentan ya con todas las preceptivas autorizaciones para aplicar los protocolos correspondientes a una serie de unos 10 pacientes que se encuentren en fase terminal con diversos tipos de cánceres cerebrales. También su experiencia previa sobre ratones ha sido excelente y cabe desearles éxito para que cada vez más se vaya consolidando este nuevo campo de la Neurocirugía molecular. Del mismo se ocupará asimismo la reunión Internacional sobre Terapia Génica que, auspiciada por la Fundación Banco de Bilbao y la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, se celebrará del 28 al 30 de noviembre próximo en Valencia. Se trata de una continuación de los otros dos encuentros realizados en los últimos años que se ocuparon de otros aspectos relacionados con el genoma humano.