Ciencia y salud

Por José Antonio Lozano Teruel

Alzeimer: ¿Causas o consecuencias?

En el año 1901, en Francfurt, Alemania, donde ejercía su profesión de médico, Alois Alzheimer recibió a una mujer mediana edad, Auguste D., que sufría de confusiones y pérdida de memoria. La mente científica del médico le llevó a descubrir que ello era debido a un síndrome neurológico, al que desde entonces conocemos con el nombre de Alzheimer.

Un poco más de un siglo después de su descubrimiento la opinión pública percibe la enfermedad de Alzheimer como una devastadora demencia senil degenerativa, reacia a cualquier tratamiento. La progresiva pérdida de memoria va acompañada del deterioro de otras importantes funciones neurológicas: lenguaje, habilidad motora y percepción. La incidencia aumenta con la edad y es algo mayor en mujeres que en varones. Por otra parte, con el alargamiento de las esperanzas de vida, las perspectivas futuras son muy inquietantes. Por ejemplo, limitándonos únicamente a los datos estadounidenses, los actuales cuatro millones de afectados posiblemente se vean triplicados en el año 2050.

AMILOIDE. Aunque las investigaciones cerebrales y neuronales son de una gran dificultad y complejidad, muchos científicos, en todo el mundo, investigan sobre la enigmática enfermedad de Alzheimer, aunque sea previsible que una terapia eficaz solo pueda desarrollarse tras que se conozcan detalladamente las causas de la enfermedad, a todos los niveles y, de un modo especial, a nivel molecular.

Desde el momento de su reconocimiento como tal enfermedad quedó establecido que el cerebro de los afectados de Alzheimer suele presentar una gran abundancia de depósitos o placas denominadas amiloides, compuestas por una multitud de componentes, entre los que es esencial el beta-amiloide o A-4, que es una proteína descubierta a finales de los 90, fragmento de otra proteína precursora mayor, la APP, o proteína precursora del amiloide. Sin embargo, hay que señalar que los depósitos amiloideos no son condición suficiente para el desarrollo de la enfermedad pues las autopsias de cerebros de personas ancianas sin enfermedad también pueden presentarlos en gran cantidad.

Por otra parte, los cerebros enfermos suelen mostrar conjuntos de neuronas rellenos de estructuras compactas que afectan a su funcionalidad (tangles). Uno de los componentes es una proteína del citoesqueleto, la tau, que si se fosforila en demasía favorece la formación de amiloide y la muerte neuronal.

Hace unos pocos años también se encontró, en enfermos con la forma presenil de la enfermedad, que existía otra proteína alterada, la presenilina.

Todas esas proteínas se codifican por sus respectivos genes. Actualmente se conocen centenares de mutaciones de sus genes y de los genes de alguna otra proteína, como la APOE, que están asociadas a Alzheimer. Entonces ¿es genética esta enfermedad?. ¿Es hereditaria?. No, en el sentido literal. Lo que comienzan a conocerse son algunas modificaciones genéticas que predisponen a la enfermedad, pero en la mayoría de los afectados con Alzheimer no se han encontrado anomalías genéticas.

¿La acumulación de la proteína amiloide es causa o consecuencia de la enfermedad?. La que podríamos denominar "ciencia oficial" defiende la hipótesis amiloide, es decir, que alteraciones genéticas o efectos de otro tipo provocan la acumulación del amiloide causante del deterioro y muerte de las neuronas afectadas. Por ejemplo, una interesante investigación recién publicada en la prestigiosa revista Cell por el grupo del investigador Marambaud parece aclarar la relación entre presenilina, APP y amiloide, encontrando que mutaciones del gen de la primera proteína producen la activación de otros genes que conducen a que se deposite amiloide en las placas, lo que favorece la neurodegeneración.

VALDIVIESO. El equipo investigador que dirige el profesor Fernando Valdivieso, en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, de la Universidad Autónoma de Madrid, sin prejuicios previos, se ha planteado si realmente la proteína amiloide es una causa, una consecuencia (o ambas cosas) del Alzheimer. Sus hallazgos han encontrado la existencia de una conexión infecciosa, lo que nos recuerda, aunque no se trate de la misma relación, el caso de muchas úlceras gástricas y cánceres de estómago cuyo causa final radica en la bacteria Helicobacter pylori.

La que podríamos llamar "hipótesis Valdivieso" tiene dos protagonistas principales la apolipoproteína E (concretamente la E4, es decir APOE4) y el virus del herpes. La apolipoproteína E es un componente activo en el metabolismo de lipoproteínas y del colesterol. Se presenta en formas como la APOE3 y APOE4. Desde hace poco se conoce que un polimorfismo de APOE4, consistente en el cambio de una base por otra (una de las cuatro "letras" de nuestro ADN puede variar a otra en un lugar determinado del gen), aumenta notablemente el riesgo de padecer la enfermedad. Por otra parte el virus herpes está presente en el 90% de los seres humanos, que solemos convivir con el mismo sin graves problemas, salvo ciertos procesos conocidos por todos.

Las investigaciones del grupo del profesor Valdivieso conducen a que el riesgo radica en la asociación del virus con la proteína APOE4 polimórfica. Ello hace que el conjunto así formado inicie un recorrido por la conocida como ruta hematógena, que va desde la sangre a glándula adrenal, médula espinal e hipotálamo cerebral, desde donde se extiende a zonas específicas cerebrales, de modo idéntico a como sucede con la evolución comprobada del Alzheimer.

PERSPECTIVAS. Son varias las publicaciones realizadas en importantes revistas científicas que avalan los datos de la hipótesis alternativa sobre el Alzheimer del profesor Valdivieso, quien en un esfuerzo integrador cree que el llamado "estrés de retículo" puede ser el denominador común de todos los procesos. La APE4, el virus herpes y, sobre todo su asociación, favorecen ese estrés, al igual que lo hace cualquier factor que estimule el estrés oxidativo ya que este, a su vez, incrementa la apoptosis o muerte celular de las neuronas producida por el estrés de retículo y, la consecuencia final es la producción de placas amiloides, las cuales, por otra parte son factores incrementadores de la apoptosis. De acuerdo con ello las deposiciones de amiloide son consecuencia del Alzheimer, pero también son causa secundaria del mismo (no primaria).

Cualquier teoría que vaya contra las ya establecidas encuentra importantes dificultades para ser admitida. Esperemos que la de nuestro compatriota Valdivieso, a quien me une una gran aprecio y amistad personal, se vea corroborada por otros grupos de investigación internacionales. Y ello no por chauvinismo, sino porque significaría la apertura de la posibilidad de nuevas e interesantes aproximaciones terapéuticas que fuesen a atacar la raíz del problema y no solo, como hasta ahora, a mitigar los efectos finales. En principio, entre otras posibilidades, las más inmediatas serían las de eliminar los virus herpes cerebrales, impedir su progresión por la vía hematógena o dificultar su unión con la proteína APOE4 polimórfica.

En todo caso, estas y otras investigaciones suponen el comienzo del largo camino del descubrimiento del conocimiento molecular de la enfermedad de Alzheimer, requisito previo para poder combatirla eficazmente.